盐酸洛美沙星的生产工艺

1、学 号： 200806010205专业课程设计(2)题 目盐酸洛美沙星的生产工艺设计学 院化学化工学院专 业化学工程与工艺班 级化工0802姓 名石书婷指导教师陈少虎、刘华杰、杨辉琼2011年6月30日专业课程设计(2)任务书一、设计时间2011年6月20日2011年7月1日（第18和19周）二、设计题目盐酸洛美沙星的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤 / 批 或 60公斤 / 批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。2、进行工艺流程设计，说明工艺基

2、本原理和流程简述3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。4、主要设备选型说明，填写设备一览表。5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅资料2天2工艺计算（物料衡算，热量衡算，设备选型）3

3、天3设计绘制工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）4天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合 计 10天七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。八、课程设计教材及主要参考资料1化工设计概论，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2化工工艺设计，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3化工工艺设计手册，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目 录第一章 概述11.1 产品名称、化学结构及理化性质1 产品名称1 化学结构式、分子式及分子量1 理化性质11

4、.2 产品质量标准、包装规格要求及储藏21.3 产品用途及使用注意事项21.4 产品生产的工艺沿革2第二章 工艺流程设计及工艺流程32.1 工艺流程设计32.2 反应原理及理论解释82.3 工艺流程操作简述8第三章 物料衡算103.1 物料衡算依据103.2 还原工段的物料衡算10第四章 PID流程图及设备一览表144.1 PID流程图144.2 设备一览表14第五章 总结15参考文献:16附录：化学化工学院课程设计评分表17盐酸洛美沙星的合成工艺研究第一章 概述1.1 产品名称、化学结构及理化性质 产品名称：中文名：盐酸洛美沙星俗名：氟沙星、罗麦沙星化学名：1-乙基-6，8-二氟-7-(3-

5、甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸英文名：1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic Acid Hydrochloride 化学结构式、分子式及分子量：化学结构式：分子式：C17H19F2N3O3·HCl 分子量：387.81 理化性质：物理性质：白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，味微苦。化学性质：盐酸洛美沙星酸度为，在水中微溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在氨试液中溶解；与丙二酸和醋酐在3090的水浴中加热510分钟，显红棕色；

6、盐酸洛美沙星加水在稀硝酸微温使溶解，溶液显氯化物的鉴别反应；因本品遇光渐变色。1.2 产品质量标准、包装规格要求及储藏产品质量标准：含量 99（%）。包装方式；内衬二层聚乙烯薄膜袋, 外包装用圆纸桶。包装规格：25KG/桶。储藏：避光、密闭、在阴凉处保存。1.3 产品用途及使用注意事项产品用途：盐酸洛美沙星属于抗生素类药物，为二氟喹诺酮广谱抗菌药，主要通过抑制细菌的DNA旋转酶而起杀菌作用，对不动杆菌、绿脓杆菌等假单胞菌属、葡萄球菌属和肺炎球菌、溶血性链球菌等亦具有一定的抗菌作用。注意事项：对喹诺酮类药物过敏者禁用。1.4 产品生产的工艺沿革盐酸洛美沙星于1985年首先由日本北陆制药公司和盐野

7、义制药公司生产，1989年于阿根廷首次上市，其后为美国Searle公司的产品(商品名为Maxaquin)上市1。第二章 工艺流程设计及工艺流程2.1 工艺流程设计本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上分为六个工段，包括还原、缩合环合、乙基化、水解、缩合、成盐六个单元反应，和压滤、醇洗、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计各个工段的生产工艺流程方框图如下所示6-8： 第一工段 2,3,4- 三氟苯胺（中间体1）的制备催化氢化七水硫酸亚铁氯化钠水乙醇2,3,4-三氟硝基苯氢气水蒸气蒸馏馏液分层

8、水层三废处理减压蒸馏2,3,4-三氟苯胺回收乙醇回收氯化钠第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体2）的制备缩合环合EMME石蜡油DPE2,3,4-三氟苯胺过滤石油醚洗涤回收石油醚中间体2回收DPE滤液回收石蜡油石油醚第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体3）的制备 乙基化碳酸钾乙醇DMF中间体2过滤二氯乙烷重结晶回收二氯乙烷回收DMF滤液处理回收乙醇二氯乙烷溴乙烷过滤干燥中间体3 第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（中间体4）的制备水解浓盐酸中间体3冰醋酸过滤水洗废水三

9、废处理醇洗干燥回收乙醇滤液处理中间体4乙醇第五工段 洛美沙星的制备缩合吡啶中间体4无水2-甲基哌嗪减压蒸馏水洗废水三废处理干燥回收吡啶洛美沙星 第六工段 盐酸洛美沙星的制备成盐乙醇洛美沙星浓盐酸醇洗水重结晶废水三废处理过滤回收乙醇盐酸洛美沙星干燥2.2 反应原理及理论解释盐酸洛美沙星的最佳合成路线为：由2，3，4-三氟硝基苯经还原成2，3，4-三氟氯苯，再缩合环合成6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，乙基化合成1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，水解生成1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，再与2-甲基哌嗪缩

10、合成l-乙基-6 ,8-二氟-7 -( 3-甲基-1-哌嗪基) -1,4 - 二氢-4-氧代哇啉-3-羧酸，最后成盐生成盐酸洛美沙星这六步完成2,3。合成路线原理图如下4：2.3 工艺流程操作简述4第一工段 2,3,4- 三氟苯胺的制备 将七水合硫酸亚铁、氯化钠、水和乙醇投料加入催化氢化反应釜，然后投入2,3,4-三氟硝基苯，关闭该投料口，并不断通入氢气反应2 .5 h，反应完毕后反应液出料进入水蒸汽蒸馏罐进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液， 静置分层后，水层回收氯化钠后进行三废处理，油层进入减压蒸馏罐，馏液进入下一工段，罐内剩余液体进行乙醇回收处理。第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代

11、喹啉-3-羧酸乙酯的制备在缩合环合反应釜中投料加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、石蜡油，关闭投料口，缓慢升温至l40l50反应2 h，反应毕，蒸去反应生成的乙醇，并进行处理；打开投料口，加入二苯乙烷继续升温至250 260反应2 h，反应毕，打开冷却水冷却、反应混合物进入过滤装置过滤，滤液经处理后进入回收罐分别回收DPE和石蜡油，固体用石油醚洗涤得6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，无需纯化直接用于下一工段反应，石油醚进入回收罐回收处理。第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备在乙基化反应釜中投料加入DMF、碳酸钾，再缓慢加入溴乙

12、烷，关闭投料口，控制温度于7080反应4 h，反应毕，打开冷却水冷却至室温，再出料进入过滤装置过滤，滤液进行处理回收DMF和副产物乙醇，过滤固体用二氯乙烷重结晶、过滤、干燥制得1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，进入下一工段，二氯乙烷进入回收罐回收。第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备将冰醋酸及浓盐酸投料加入缩合反应釜中，关闭投料口，加热回流反应4 h，反应完毕后，打开冷却水进行冷却，然后反应液出料进入过滤装置过滤，滤液进行处理，固体出料进入洗涤装置中依次用水，95%乙醇洗涤，对废水进行三废处理，乙醇经处理后进入回收

13、罐回收处理，最后固体进入干燥器中干燥得1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，进入下一工段。 第五工段 洛美沙星的制备在水解反应釜中投料加入无水 2-甲基哌嗪、呲啶，关闭投料口，升温于100搅拌反应，反应毕，反应液出料进行减压蒸馏分去吡啶，吡啶进入回收罐回收处理，残留固体出料进入洗涤装置用水进行洗涤，过滤，对水进行三废处理，最后出料在进入燥器中干燥得白色粉末结晶洛美沙星，进入下一工段。第六工段 盐酸洛美沙星的制备在成盐反应釜中投料加入盐酸、乙醇，关闭投料口，开始进行反应使洛美沙星转化成盐酸洛美沙星 ，反应完毕后，打开冷却水冷却，进入洗涤装置用乙醇洗涤，乙醇经处理后进入

14、回收罐回收处理，最后固体出料在结晶塔中再用水重结晶、过滤、干燥得最终产品盐酸洛美沙星。第三章 物料衡算3.1 物料衡算依据 设计任务： 1、设计项目：盐酸洛美沙星车间 2、产品名称：盐酸洛美沙星 3、产品规格：纯度99.5% 4、批生产能力：50（纯盐酸洛美沙星：49.75；杂质：0.25）5、安定制备共分六个工段，其中前五个工段都有化学反应发生，反应式如上原理图所示。6、收率：还原工段收率：90% 缩合环合工段收率：90% 乙基化工段收率：90%水解工段收率：90%缩合工段收率：90%成盐工段收率：90%总收率：90%×90%×90%×90%×90%&

15、#215;90% = 53.1%基准：物料衡算以批计算,物料单位为千克。 3.2 还原工段的物料衡算还原反应岗位（收率：90%）（1） 投料：表1 还原反应原料用量表原料名称规格摩尔配比批投料量分子量2,3,4-三氟硝基苯氢气七水硫酸亚铁氯化钠水乙醇纯度100%纯度100%纯度100%纯度100%密度1.00/L纯度100%密度0.79/L1.003.001.001.0016.675.1542.781.4567.1614.13300L300 L177.082.00278.0058.5018.0046.00（2） 计算过程： 还原反应：原料投入量，计算结果填入表12,3,4-三氟硝基苯用量：（5

16、0×99.5%）÷387.81÷53.1%×177.08=42.78氢气用量：（50×99.5%）÷387.81÷53.1%×3×2=1.45七水硫酸亚铁用量：67.16氯化钠用量：14.13水用量：300 L乙醇用量：300 L 2,3,4-三氟苯胺的理论产量：35.53 实际产量：31.98 损失量：3.55（由于副反应，转化为杂质）A2,3,4-三氟苯胺的生产量：31.98B氢气回收量：0.145C生成的水量：7.83 总水量=投入水+反应生成水 =300+7.83 =307.83 D杂质生成量：4

17、.28 总杂质量=杂质生成量 =4.28（来源于副产物）E七水硫酸亚铁剩余量：67.16F氯化钠剩余量：14.13G乙醇剩余量：237 A馏液分层B：油层C：水层A. 还原反应出来的混合液：662.38B. 母液：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98b 七水硫酸亚铁剩余量：67.16c 氯化钠剩余量：14.13d 乙醇剩余量：237e 杂质量：4.28f 水量：307.83C水层：a 七水硫酸亚铁量：67.16b 氯化钠量：14.13 c 水量：307.83D油层：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 乙醇：237 c 杂质量：4.28 A减压蒸馏C：2,3,4-三氟苯胺粗品(含0.5%杂

18、质)B：乙醇混合物A母液：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 乙醇：237 c 杂质量：4.28B乙醇混合物：a 乙醇：237 b 杂质量：4.08C2,3,4-三氟苯胺粗品：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 杂质量：0.20还原工段物料衡算计算结果如下表2：表2 还原工段物料平衡一览表进料出料序号物料名称组成（%）数量（）序号物料名称组成（%）数量（）12,3,4-三氟硝基苯6.4642.781水层58.73389.12（1）FeSO4·7H2O10.1467.16（2）氯化钠2.1314.132氢气0.221.45（3）水46.46307.833七水硫酸亚铁10.1

19、467.162乙醇混合物36.39241.08（1）乙醇35.772374水45.28300（2）杂质0.624.085乙醇35.7723732,3,4-三氟苯胺粗品4.8632.186氯化钠2.1314.13 （1）2,3,4-三氟苯胺4.8331.98 （2）杂质0.030.20 4氢气0.020.15合计100662.52合计100662.53第四章 PID流程图及设备一览表4.1 PID流程图4.2 设备一览表 序号名称规格数量备注1管式换热器12反应釜53反应塔14冷凝器15过滤器16水洗槽2 7 阀门16第五章 总结洛美沙星是第三代喹诺酮类强效广谱杀菌剂，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性

20、菌和部分厌氧菌有良好的抗菌作用。由于其抗菌谱广，组织吸收分布良好，副作用小而备受患者青睐5。本文结合了盐酸洛美沙星的一条最佳合成路线对其进行了工业工艺研究，按照生产的批量严格的进行了物料衡算，以便于更好的设计其生产PID图。从绿色化学的角度对每一工段所用到的剩余的原料、生产过程中用到的溶剂等进行了回收处理，对生产中出现的废水废渣等进行了三废处理，确保该产品的生产过程不会对环境造成污染。 通过这两周的课程设计，不仅让我对盐酸洛美沙星这一药物有了一些基本的认识，对它的基本特性、制备原理等有了一定的了解，而且我也了解到了实验室工艺和工业工艺之间的差别。实验室的制备是少量生产，而工业的生产是大批量的，

21、因此实际生产中要考虑的问题更多，这就要求我们对每一个小地方都要有严格的态度，不仅设计过程要尽量符合绿色化学的要求，也要考虑到以最少的原料投入量生产出一定量、一定纯度的产品。因而此次的课程设计提高了我们全面考虑问题的能力，让我获益匪浅。参考文献:1 刘向辉，洛美沙星和阿莫西林多克隆抗体的制备及Ci-ELISA检测方法的初步研究，郑州大学硕士学位论文，2006, 10459: 112 Yasuo I, Hideo K, Eiichi E, et al. Piperazinyl quinolinecarboxylate eatera, JP, 1986, 65882(CA1986, 107:9670t)3 Yasuo I, Hideo K, Nobuo O, et al. 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( subatitute dpiperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid derivativea, US, 1985, 4528287 (CA1985,