药物动力学复习

1、第一章 生物药剂学概述1 剂型因素1) 药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式和药物的化学稳定性。2) 药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。3) 药物的剂型、用药方法：注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等。4) 制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量。5) 处方中药物的配伍、相互作用6) 制剂的工艺过程、操作条件、贮存条件2 生物因素1) 种属差异：如鼠、兔、狗和人的差异2) 种族差异：如不同人种的差异 3) 性别差异：如动物的雌雄与人的性别差异 4) 年龄差异：如新生儿、婴儿、青壮年和老年人等生理功能的差异5) 生理和

2、病理条件的差异：生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变化遗传因素：酶的活性第二章 口服药物的吸收第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收生物膜性质1.膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。2.膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。膜转运途径1.细胞通道转运:药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。2.细胞旁路通道转运：是指一些水溶性小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。药物转运机制及其特点转运机制转运形式载体机体能量膜变形可穿过的物质被动转运单纯扩散无（被动）不

3、需要无 膜孔转运无（被动） 不需要无水，乙醇，尿素，糖类载体媒介转运促进扩散有（主动）不需要无氨基酸，D-葡萄糖，D-木糖，季铵盐 主动转运有（主动）需要无膜动转运胞饮作用无（主动）需要有蛋白质，多肽类，脂溶性纤维素，三酰甘油，和重金属吞噬作用无（主动）需要有细胞内不能消化的物质以及合成的分泌蛋白胃：胃黏膜表面虽然有许多的褶皱，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收差。为什么说小肠是药物吸收的主要部位？1、全长2-3m，表面积200平方米（皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛），比同长度圆筒面积大600倍。2、胆汁、胰液中和胃酸，有适宜的pH。3

4、、丰富血管、毛细血管和乳糜淋巴管（慢少）4、pH：5 7.5有利于弱碱性药物的吸收。脂肪类食物促进胆汁分泌，胆酸盐（牛磺胆酸钠、甘胆酸钠）使一些难溶性药物的溶解­、吸收­。第二节影响药物吸收的因素 胃排空：胃内容物从幽门部排至十二指肠的过程。 胃空速率：胃排空的快慢用胃空速率描述。影响胃空速率的因素：P28肝首过作用：药物透过胃肠道吸收后经肝门静脉入肝后转运至体循环(在进入体循环前)过程中，药物被降解或失活的现象。胃肠淋巴系统：药物从消化道向淋巴系统转运也是药物吸收的途径之一。（大分子，脂溶性的药物）胃肠道中未解离与解离型药物浓度之比是药物解离常数PKa与消化道pH函数，其

5、关系用Henderson-Hasselbalch方程表达弱酸性药物：PKa-pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：PKa-pH=lg(Ci / Cu)pH-分配假说：药物吸收取决于药物在胃肠道的解离状态和油/水分配系数的学说称之为pH-分配假说。 通常药物在小肠中的吸收比pH分配假说所预测的值要高，原因有：小肠吸收表面微环境比肠内pH低（弱酸性药物）；小肠吸收表面积大。解离药物® ®未解离 研究表明，无论在胃中还是在小肠内，酸性药物的吸收百分率随着PKa的增大而增大，碱性药物的吸收百分率随PKa的增加而减少。通常药物的油水分配系数大，说明该药物的脂溶性较好，吸收率也大，但油水

6、分配系数与药物的吸收率不成简单的比例关系。药物的溶出速率是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。固体药物在肠道内经历崩解、溶解、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。药物粒子与胃肠液或溶出介质接触后，药物溶解于介质，并在固-液界面之间形成溶解层，称之为扩散层或静流层。增加药物的表面积，改善药物的溶解度可促进药物的溶出速度。 溶剂化物：药物含有溶媒而构成的结晶。药物在水中的溶出速率大小：水合物 < 无水物 < 有机溶剂化物 口服药物的生物利用度：溶液剂 > 混悬剂 >颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片 第三节 口服药物吸收与制剂设计生物药剂学分类系统：是根据药物

7、体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法。BCS依据溶解性与渗透性将药物分为四类：一类为高溶解性/高渗透性药物，二类为低溶解性/高渗透性药物，三类为高溶解性/低渗透性药物，四类为低溶解性/低渗透性药物。为提高二类药物生物利用度的制剂设计：1 制成可溶性盐类2 选择合适的晶型和溶媒化物3 加入适量的表面活性剂4 用亲水性包合材料制成包合物5 增加药物的表面积6 增加药物在胃肠道内的滞留时间7 抑制外排转运及药物肠壁代谢第三章 非口服药物的吸收静脉注射的生物利用度是100%皮下注射：一些油混悬型注射液或植入剂可注射或埋藏于皮下，以发挥长效作用。皮内注射：一般作为皮肤诊断与过敏试验

8、。肌内注射的药物吸收速率一般：上臂三角肌 > 大腿外侧肌 > 臀大肌对于全身性疾病，药物必须通过角质层。口腔粘膜给药的优点主要有，能避开肝首过效应，无胃肠道的降解作用，给药方便，起效迅速，无痛无刺激，患者耐受性好。一般认为口腔粘膜渗透性能介于皮肤和小肠粘膜之间。口腔黏膜中舌下黏膜渗透性能最强，颊粘膜次之，齿龈粘膜和颚黏膜最慢。影响口腔黏膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用。某些蛋白多肽药物经鼻黏膜吸收均能达到较高的生物利用度。口服给药个体差异大，生物利用度低的药物以及口服易破坏或不吸收，只能注射给药的药物，可考虑鼻粘膜给药。巨大的肺泡表面积，丰富的毛细血管和极少的转运距离，决定

9、了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝过效应的影响。药物溶液滴入结膜内主要通过经角膜渗透和不经角膜渗透（结膜渗透）两种途径吸收。眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素，采用的措施有增加制剂黏度，减少给药体积或应用软膏，膜剂、调节pH、渗透压和表面张力。第四章 药物的分布蓄积：当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。表观分布容积用来描述药物在体内分布的程度，表示全血或血浆中药物浓度与体内药量的比例关系。V没有解剖学上的生理意义，但是V表示药物在血浆和组织间动态分布特性。平衡时的结合常数K值越大，药物与蛋白结合能力越强，对药

10、物的贮存能力也越大。蛋白结合率高的高的药物，在血浆游离浓度小，结合率低的游离浓度高。药物和血浆蛋白的结合程度，可用血浆蛋白结合率（）表示对于蛋白结合率高的药物，在给药剂量增大或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，由于竞争作用其中一个蛋白结合能力弱的药物可能被置换下来，导致游离药物浓度急剧变动，从而改变药物分布，引起药理作用显著增强。对于毒副作用较强的药物，易发生药用安全问题。药物相互作用主要对药物蛋白结合率高的药物有影响。对于脂肪，蛋白质等大分子物质，淋巴系统转运使十分重要的。一些传染病，炎症，癌转移的治疗，需要使药物向淋巴系统转运。淋巴循环可使药物不通过肝脏从而避免首过效应。在血浆PH

11、7.4时几种分子型药物向脑脊液转运的速度与理化性质的关系。它表明药物透入脑脊液的速度与其在PH7.4时的分配系数几乎成正比。脂肪组织内的药物分布和蓄积，还影响着体内其他组织内药物的分布和作用，尤其是农药、杀虫剂等可以降低某些药物在血液中的浓度，起着保护机体减轻毒性的作用。第五章 药物代谢药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构可发生改变，这一过程即药物代谢。药物代谢的产物极性都比原型药物大，以利于从机体排出。药物代谢的临床意义：1 代谢使药物失去活性2 代谢使药物活性降低3 代谢使药物活性增强4 代谢使药理作用激活5 代谢产生毒性代谢物代谢酶分为微粒体酶和非微粒体酶一相反应

12、包括氧化反应，还原反应和水解反应，二相反应即结合反应甲基化后的代谢产物极性减小，如烟酰胺在体内经甲基化转移酶作用，生成N-甲基烟酰胺。乙酰化结合反应，通常情况下，药物发生乙酰化后其水溶性降低。首过效应：药物在吸收过程中，在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。肝提取率(extraction ratio,ER)：药物在肝中减少的比例，介于0-1之间。肝提取率为0.5表示药物从门脉进入肝脏后有一半被清除，其余量通过肝脏进入体循环。药物的相互作用；诱导作用：许多药物，特别是在肝中停留长，脂溶性好的化合物，能够是某些药物代谢酶过量生成，从而促进自身或

13、其他药物的代谢，这种现象酶诱导作用。抑制作用：药物相反对代谢酶具有抑制作用，使其他药物代谢具有抑制作用，使其他药物代谢减慢，作用时间延长，导致药理活性或毒副作用增强。第六章 药物排泄尿的生成有赖于肾小球的滤过作用以及肾小管的重吸收和分泌作用。肾小球滤过率（GFR）单位时间内两肾生成的超滤液量。（用菊粉的清除率表示）正常成年男子GER约125ml/min左右，妇女大约低10%。影响药物被动重吸收的因素：1 药物的脂溶性2 尿的PH3 尿量4 药物的Pka若一物质的肾清除率低于fu.GFR,则表示该物质从肾小球滤过后有一定的经肾小管重吸收。反之，若清除率高于fu.GFR，则表示除肾小球滤过外，肯定

14、存在肾小管分泌排泄，可能同时存在重吸收，但必定小于分泌。胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径肠肝循环:胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。某些药物因肠肝循环可出现第二个血药浓度高峰，被称为双峰现象第7章 药物动力学概述隔室模型（房室模型）：是经典的药物动力学模型。将整个机体（人或其他动物）按动力学特性划分为若干个独立的隔室，把这些隔室串联起来构成的一种能够反映药物动力学特征的模型，称为隔室模型。单室模型并不意味着所有的器官和组织在任何时候的药物浓度都一样，但要求集体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行的

15、发生变化。第八章 单室模型第一节 静脉注射血药浓度与时间的关系 C = C0·e-kt 半衰期：表观分布容积（V）： Xo为静脉注射剂量，C0为初试浓度血药浓度-时间曲线下面积（AUC）： 总清除率：第二节 静脉滴注血药浓度与时间的关系：稳态血药浓度或坪浓度：达到坪浓度某一分数所需时间：负荷剂量： 第三节 血管外给药达峰时间，峰浓度与曲线下面积图1 单室模型药物血管外给药一级吸收血药浓度-时间曲线在达峰顶的一瞬间，吸收速率恰好等于消除速率，其峰值就是峰浓度（Cmax），这个时间称为达峰时间（tmax）药物制剂的达峰时间tmax峰浓度Cmax能够反应制剂中药物吸收的速率和程度。第九章

16、多室模型第一节 二室模型静脉注射给药血药浓度与时间的关系消除相半衰期（）：分布相半衰期（）： 在零时间体内所有药物都在中央室，X0为静脉注射给药剂量，Vc为中央室表观分布容积。隔室模型的判别SUM值愈小，说明估算值与实测值的差别愈小。 拟合度（r2）法 ：（r2）值愈大，拟合程度愈好。赤池信息（AIC）判断法： Re为权重残差平方和 AIC值愈小，拟合程度愈好。AIC判断更为常用第十一章 非线性药物动力学非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高度条件下体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关。第二节 非线性药物动力学方程由于非线性过程往往因为酶或载体的饱和作用所致，故用M-M方程来表征非线性药物动力学过程。Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除率；Km为Michaelis常数，简称米曼常数，是指药物在体内的消除速度为Vm的一半时所对应的药物浓度，即当-dC/dt=Vm/2,Km=C.(注意浓度单位)第十二章 统计矩分析第一节 统计矩的基本概念平均滞留时间（MRT）被定义为：给药剂量或药物浓度消除掉63.2%所需的时间。第十三章 药物动力学在临床药学中的应用治疗药物监测：是近年来在临床药学领域兴起的一门新的边缘学科。是以药物动力学与药效动力学理论为指导，