软药原理与新药设计

1、北京化工大学北方学院NORTH COLLEGE OF BEIJING UNIVERSITY OF CHEMICAL TECHNOLOGY（2015）届化工与制药专业药物化学大作业题目： 软药原理与新药设计 学院：化工与材料工程学院 专业： 化工与制药 学号： 110150108 姓名： 赵金金 指导教师： 周莉莉 教研室主任（负责人）： 林贝 2012 年 12 月 19 日软药原理与新药设计赵金金化工与制药专业 化药 1104 班 学号110150108指导教师 周莉莉老师1、 软药的概念软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排

2、出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。1976年Bodor首次提出了软药的概念。软药是在完成治疗作用以后, 按预先规定的代谢途径和可控制的代谢速率, 只经一步转换失活的一种新的治疗药物所以软药设计是在药物设计过程中考虑到代谢因素, 以便设计出更安全的药物, 减轻药物的内在毒性, 提高它的治疗指数。这是开发新药的一个新的途径, 属于模拟（Me-too）药物的研究范畴。软药和前药的区别体现在2个方面：一是它们的先导物不一样, 前药是以原药为先导物的, 而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物。二是它们的作用方式不一样, 前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性, 而软药

3、在体外是有活性的, 它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。2、软药的分类21 软抗微生物药物举例：氯化十六烷基吡啶嗡(cetyl pyridiumchloride) 物化性质：白色固体，常带一分子的结晶水，其熔点为7783度，极易溶于水、乙醇、可溶于氯仿，几乎不溶于苯、乙醚。1%水溶液的PH值为6.07.0，强和振荡其水溶液会产生丰富的泡沫。具有良好的表面活性和杀菌消毒性能。合成方法：在48mlSOCl2和0.3mg HCONMe2的混合物中，搅拌下控制温度3035度，滴入81g十六醇。滴毕，混合物煮沸30min，冷却，蒸馏得到138140度（270Pa压力）部分，为氯代十六烷，收率92.2

4、%。将80g氯代十六烷和32g干吡啶油加热到150160度，反应1215h，反应毕，加入80ml丙酮，混合物水浴国热溶解后再冷却得到94%收率的产品。熔点为8788度。检测方法：有效成分以比色法检测，或用一色一质联用法测定用途：该产品属于含氮阳离子表面活性剂，主要作用杀菌消毒剂。在同等使用条件下，该产品对异养菌、铁细菌和硫酸盐不愿菌杀灭率均优于十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵及其他常用的季铵盐杀菌剂。投加物料采用冲击式投料，一般使用浓度为2080ml/1安全与防护：大鼠口服LD50为200mg/kg。该品吞入有毒，使用时应避免吸入该产品的灰尘，避免与皮肤、眼睛接触。该产品接触

5、皮肤后，应立即用大量指定液体冲洗。22 软抗胆碱能药物溴吡斯的明常用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留等，与生长释素(GHRH Somatoerin)合用可诊断儿童身材矮小的病因。但常有胆碱能兴奋过度引起的恶心呕吐、腹痛腹泻、流涎等。分析其结构，分子中以季铵醇为基本骨架，在酯基和季铵部分之间至少相隔2个碳，水解生成酸和季铵醇，季铵醇部分可进一步形成其他抗胆碱能化合物或其他具有药理活性的化合物，因而引起毒性。设想，如果酯基氧与季铵氮之间，只相隔1个碳原子，代谢形成的化合物被迅速分解，排出体外，则可减少毒性。另外，定量构效关系的研究表明：软抗胆碱能药物的活性在结构上需要1个位阻相当大的羧基；位阻小

6、的羧基，活性很弱或无活性。就整体而言，活性也与季铵部分有关。若酸部分结构相同，季铵部分不同，则活性不同。溴吡斯的明的软季铵类似物可选择性地降低低密度脂蛋白(LDL)，而不影响高密度脂蛋白(HDL)，这是因为抑制了胆碱酯酶。溴吡斯的明在所需剂量下毒性太大不能用于降低LDL。而该软类似物在体内被酶催化迅速水解，就可形成无毒性的产物，即使在短时间的抑制胆碱酯酶作用下，也足以能够抑制低密度脂蛋白的生成。举例：毛果芸香碱 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光

7、眼。稳定性：内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。 3、 软要设计的逆代谢原理软药设计需要预测药物的主要代谢途径, 避免其形成有毒性活性高能量的中间体，目的使其一步代谢失活。竣酸酷酶在人体组织和器官内广泛分布, 具有低的底物特异性，它能有效地催化各种含醋基，酞胺基的化学药物水解至游离酸。因此它是软药设计中经常考虑到的酶系统。所设计的软药常常含有醋基、酞胺基。它们经梭酸醋酶代谢一步失活。这就是软药设计的逆代谢原理。4、软药设计的途径目前软药设计主要有4条途径. 基于活性代谢物的软药途径、基于无活性代谢物

8、的软药途径、软类似物途径和前软药途径。它们通过全身不良反应的最小化及毒性中间体的消除, 提高药物的治疗指数。提供一条简单的代谢分解途径, 避免非区域性的或长效的毒性。通过避免形成多种活性物。简化代谢状态。通过避免竞争性酶系统的代谢途径, 消除药物间的相互作用。在药物设计过程中, 软类似物和基于无活性代谢物的软药途径是运用最广泛的，也是最有效的。基于软药设计的策略, 已合成一系列药物如抗胆碱药、抗心律失常药、镇痛药、受体阻滞药以及甾体药物等。4.1 软药类似物的设计在已知药物的非活性中心,引入易代谢的结构部分,并要求该结构的代谢产物不具有明显的毒性和生物活性3。软类似物的一般设计原则为:(1)利

9、用电子等排原理进行结构改造;(2)易代谢部位能被代谢酶水解,分子骨架稳定;(3)易代谢部位为药物代谢失活的主要部位;(4)代谢产物不产生高度活性中间体;(5)通过易代谢部位附近的立体或电性因素,控制可预测的反应速度。如季铵型抗胆碱药(见图1),其分子结构以季铵醇为基本骨架,酯基和季铵部分间隔两个碳原子,水解生成季铵醇和酸,季铵醇为活性化合物,可进一步形成抗胆碱能化合物或具有药理活性的化合物,引起毒性。设想若酯基与季铵仅间隔一个碳原子,形成的代谢物可迅速水解为简单化合物排出体外,减少了毒性。设计抗胆碱药物的软类似物是以季按醇酷为类似结构, 在醋基氧和季按氮之间只隔一个碳原子, 而原药至少为2个碳

10、原子.结果表明化合物（4）在各种抗胆碱能测试中与阿托品等效, 而且静注后作用时间很短。说明它能按预先设计的代谢途径代谢。化合物（4）局部使用能产生高效的局部抗分泌活性, 而无全身毒性。4.2 活性代谢物的设计研究药物体内代谢是发现新药的重要途径之一。活性代谢物的设计原则为:当某一药物发生氧化代谢可能经过有毒活性中间体时,应选用最高氧化态的活性代谢物。药物在体内代谢经过一相代谢和二相代谢两个过程。丁吠洛尔是一个强效的非选择性的件拮抗药, 在降BP , 减慢H R 方面非常有效。它的氧化代谢产物有相应的醇、酮和酸, 其中醇型和酮型是活性代谢物, 他们的消除半衰期较长;酸型是无活性的代谢物, 酮型是

11、最高氧化态的活性代谢物。基于活性代谢物的软药设计应以酮型作为先导物, 设计所得的软药保留了最高的活性, 产生药效后经一步代谢失活成为酸型;若基于无活性代谢物的软药设计应以酸型作为先导物, 其梭基部分可以改造成甲酯、乙酯。、4.3 一相代谢物设计一相代谢物即药物的氧化过程,是药物转化为极性较高的化合物,易于体内的吸收和转运。如对乙酰氨基酚、羟布宗、奥沙西泮等为一相代谢物,具有较强的药理活性。对乙酰氨基酚为非那西汀的氧脱乙基代谢物,但对乙酰氨基酚较非那西汀作用更强,且不易导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血。4.4 二相代谢物设计󰀁二相代谢是药物经过共价结合形成易溶物,便于药物排泄。吗

12、啡-6-葡萄糖醛酸为吗啡二相共价结合产生的代谢物,是比吗啡镇痛作用更强的阿片受体激动剂。4.5 无活性代谢物设计研究发现某些药物体内可代谢为无毒性无活性中间体,用电子等排原理进行结构修饰可得到活性的软类似物。无活性代谢物的设计原则为:(1)以无活性代谢物为先导化合物;(2)对代谢物进行结构修饰,以获得无活性代谢物的结构类似物;(3)对活化阶段的分子进行结构修饰,以控制所设计软药的转运、结合及代谢。氢化可的松21位羟甲基在体内可氧化为羧基,该羧基化合物为无毒性无活性代谢物。将其与乙酰氧甲醇制成双酯,成为一软药。其抗炎活性近似于含氟的氢化可的松,但体内易水解,经一步代谢成为无毒性无活性代谢物,因而

13、局部应用无全身作用和毒性,为一优良软药。近期,国外对皮质酮进行结构改造,在17位引入酯基侧链,成为一软药,减少了毒副作用,提高了疗效。4.6 前药型软药设计人体的激素、神经递质等内源性物质,在体内均有快捷有效的代谢途径,可视为天然软药。但若给药浓度过大,超过正常代谢速度,仍将产生严重的毒副作用。如高活性皮质激素氟氢可的松,局部大面积给药,可因皮肤吸收导致药物浓度过高引起胸腺衰退,肾上腺、垂体、下丘脑等功能的反馈抑制。如将其3位酮基改造为螺四氢噻唑甲酸乙酯则成为无生理活性的前药型软药,该药可蓄积于皮肤,并以接近正常全身代谢的速度释放,从而避免了毒副作用。综上所述, 软药设计可以分为4 种主要的途

14、径,每种途径都将代谢因素考虑至设计过程中。软药设计在寻找新药的过程中有着深远的意义, 它是合理药物设计中一个重要的部分。目的为了设计出更安全的，治疗指数更高的药物。5、以作用靶点和配体结构为基础的软药设计软药以疗效确切的药物为先导化合物,具有靶点明确的特点。计算机辅助设计即根据药物作用靶点与药物小分子结合的原理,通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算及分子间作用力的预测等手段,确定候选药物与作用靶点的亲和性,确定药物结构。计算机技术的应用提高了药物设计命中率。软件系统是计算机辅助药物设计是研究和开发新药的最新手段,是目前药物研究的前沿和热点。计算机辅助药物设计包括:基于配体的药物设计;基于受体的药物设计;基于机制的药物设计及虚拟药物筛选。从而大大减少了工作量与成本,加快了新药开发的步伐。参考文献1曾衍霖我国新药研究值得商榷的四个问题口中国新