毕齐：心源性脑卒中治疗策略

1、心脑血管病概论血管病是系统性疾病，心、脑、周围血管病和代谢综合征有共同的病理生理基础、发病机制和防治方法，动脉粥样硬化是全身的病理改变；因此，临床医生应建立大血管病的概念。心血管病和脑血管病关系密切，相互影响。心脏疾病（房颤）是脑卒中的危险因素之一，也是卒中患者死亡的重要因素之一。大血管动脉粥样硬化性缺血性卒中被认为是冠心病的等危症。多项研究表明卒中后患者的远期死亡风险中，心血管事件排在第一位（约30%）且随着时程增加而显著增加，而卒中复发排在其后。卒中后的患者大多存在心肌结构、收缩功能异常，这是发生心源性死亡（心力衰竭、心肌梗死、恶性心律失常等）的潜在病因。因此，多个指南推荐脑血管病（CVD

2、）和心血管病（CAD）应分别纳入对方的风险评估当中。2004年AHA/ASA指南建议：TIA和缺血性卒中患者评估冠脉风险，预防CAD的发生。该建议主要基于以下三个原因：（1）卒中和心肌梗死（MI）具有相似的危险因素和病理机制；（2）冠心病（CHD）是脑血管疾病患者死亡的重要原因；（3）无冠心病史患者的TIA或缺血性卒中预示冠心病风险大大增加。2012年AHA/ADA声明：应将卒中列入心血管风险预测工具。大血管动脉粥样硬化性缺血性卒中应被认为是CHD的等危症（级推荐，B级证据）；在一级和二级预防的CVD风险预测工具中，缺血性卒中有理由被认为是CHD预后的相关终点事件（a级推荐，B级证据）。房颤与

3、脑卒中房颤是全球流行疾病，到2050年房颤患病人群将增加3-4倍。心源性脑卒中占所有缺血性脑血管病病因的20%，其中3/5是由房颤引起。无论持续或阵发性房颤对初发或复发脑卒中都是有力的预测因子，房颤居老年心律失常首位。对所有房颤病人而言，如果既往患有脑卒中或TIA，则对脑卒中的相对危险度增高。表1  我国非瓣膜性房颤脑卒中的危险因素2008年，我国大陆房颤流行病学研究显示：（1）房颤在中国大陆患病率略低于西方国家，与亚洲地区相近；（2）年龄标化后成人（30岁）房颤患病率为0.65%，且随年龄而增长；（3）男性患病率高于女性（0.91%vs0.66%，p=0.013）；（4）房颤患者脑

4、卒中发病率明显高于非房颤人群（12.95%vs2.28%，p0.001）；（5）房颤是脑卒中的显著独立危险因素（OR=2.7761.814,4.248，p0.001）；（6）房颤患者治疗情况不容乐观（华法林2.7%，阿司匹林39.7%），在中国大陆是一个严重的公共健康问题。赵性泉教授回顾安贞医院2003-2012年间病例，房颤患者总例数为16885例，合并脑血管病者1582例（男性55.8%），占9.36%。CVD包括脑梗死、短暂性脑缺血发作、后循环缺血、脑出血和蛛网膜下腔出血，分别占92.1%、3.2%、2.4%、5.1%和 0.6%。房颤（AF）并卒中的患者较AF患者高血压、冠心病、糖尿病

5、、高血脂、高同型半胱氨酸等危险因素明显增高。2010ESC房颤管理指南和2011ACCF/AHA/HRS心房颤动治疗指南对非瓣膜性房颤卒中与血栓危险因素的评估和干预作了详细解析和推荐（表2-5）。表2  非瓣膜性房颤卒中与血栓栓塞的危险因素表3  CHAD2-VASc积分表4  2010ESC指南房颤抗栓建议表5  2011ACCF/AHA/HRS指南房颤抗栓治疗原则目前，全球房颤患者抗凝治疗不容乐观，接受华法林治疗的比例仅41-65%，我国尤甚，比例为1.7%。亟待在医生和患者中普及高危房颤抗凝治疗的必要性和基本知识。新型口服抗凝药均取得了与华法林非劣

6、效的证据，部分得到优效证据，所有新药均减少出血性卒中；在大出血方面均不多于华法林，部分明显少于华法林，具有较好的安全性，没有肝功能损害；服药方法均较简单，每1次或2次，一般不需要调整剂量和监测。已进入临床评价的新型口服抗凝药物有利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和达比加群。已经取得循证医学证据的有：直接凝血酶抑制剂达比加群脂（RE-LY）和因子Xa抑制剂利伐沙班(ROCKET-AF)、阿哌沙班（ARISTOTLE、AVERROES）。但新型抗凝剂也有不足：（1）大多只有一项临床试验证据，只有一种真正取得适应症，上市后应用经验有限；（2）证据目前只限于非瓣膜病性房颤；（3）对诸如瓣膜病、换瓣手术后、射

7、频消融后无证据；（5）对发颤合并其他情况（如ACS、PCI等）没有详尽的研究；（6）没有临床能够使用的拮抗剂。毕齐教授指出，INR在2.0-2.99 预防缺血事件效果最好，主要出血事件发生最少；老年患者INR相对低一点，2006ACC/AHA/ESC指南推荐，年龄75岁的老年房颤患者华法林抗凝INR达标值为1.6-2.5（b，C），但2010ESC指南和2011ACCF/AHA/HRS指南均不建议INR值2.0，因其抗凝效果减弱。对于抗凝出血后重新启动抗凝治疗的问题，毕齐教授指出，抗栓治疗引起出血后，如何重启抗栓治疗依赖于动脉或静脉血栓栓塞的风险，复发脑出血的风险和患者的整体状态。如果患者脑梗

8、死风险相对小（例如，房颤者无既往缺血性卒中史），淀粉样血管病的风险大（例如，老年患者脑叶出血），或者整体神经功能非常差，抗血小板药可能总体上比华法林更适宜用于预防缺血性卒中。2007年AHA/ASA成人自发性脑出血处理指南也给出了建议：如果患者血栓栓塞风险极高，要考虑重新使用华法林；华法林治疗可以在最初的脑出血发生后7-10天重新开始（b类，证据水平B）。2013年AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南推荐：（1）建议急性缺血性卒中患者做基线心电图检查，但不能造成rt-PA使用延误（，B）；（2）建议用心脏监护筛查心房纤颤和其他潜在的严重心律失常，因为有可能需要急诊心脏介入治疗，心脏监护应至

9、少用于发病最初的24小时（，B）；（3）3小时内溶栓的患者如果正在口服抗凝剂或INR1.5或PT15s是排除标准；发病4.5小时内溶栓相对排除标准有口服抗凝剂，无论INR数值为何（，B）；（4）那些能在卒中后3-4.5小时之间用药，但是存在以下排除标准的一项或多项者，静脉rt-PA的有效性尚不确定（b，C）需要进一步研究，排除标准包括：患者年龄大于80岁；口服抗凝剂，即使INR1.7；基线NIHSS25；既往有卒中史及糖尿病史；（5）治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（，A）。毕齐教授指出，房颤处于心脑血管病瀑布的上游、心源性脑卒中处于下

10、游，中间有高龄、高血压、糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸、冠心病等各种危险因素。应积极对上游的房颤和危险因素进行干预，治疗包括抗凝、抗血小板、房颤药物治疗、射频消融及外科手术（左心耳封堵或切除）。心脏手术与脑卒中安贞医院神经内科针对心脏手术后神经系统并发症做了大量研究。第一阶段回顾性研究（n=10173）显示，心脏手术后神经系统合并症的总发生率为1.44%，其中脑卒中占52.74%（主要是缺血性卒中），缺氧性脑损害22.6%，癫痫8.91%，其他15.75%；神经系统合并症组死亡占全部术后死亡的6.94%，列第5位。主要原因是术中心肌血流阻断时间和体外循环转机时间长有关。第二阶段前瞻性研究发现，老年冠状