氯诺昔康固体分散剂的制备与表征

1、内蒙古医科大学毕业论文 题 目 氯诺昔康固体分散体的制备与表征 学生姓名 张佳玮 姚丽芳 薛猛学 号 2010092751 2010092771 2010092726 院 系 药学院专 业 药 学指导教师 刘 涛 二一四 年 六 月 九 日 氯诺昔康固体分散体的制备和表征内蒙古医科大学2010级药学专业，呼和浩特 010059张佳玮 姚丽芳 薛猛摘要:目的:制备氯诺昔康不同载体固体分散体。 方法:选择聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP)和泊洛沙姆这两种载体,用熔融法和溶剂法制备了氯诺昔康固 体分散体,对其进行红外光谱分析和差热图谱分析以鉴别药物在载体中的存在状态。 结果:熔融法和溶剂法可用于氯诺昔康

2、固体分散体的制备,氯诺昔康可充分分散在载 体中并形成低共熔物。 结论:能否形成固体分散体与载体性质有关，同时载体与药物的比例也有影响，一般比例越大越 容易形成固体分散体。关键词:氯诺昔康；固体分散体；红外光谱图；差热分析。Representation and preparation of solid dispersion of lornoxicam(Department of Pharmacy, Affiliated Hospital, Inner Mongolia Medical university, Hohhot 010050 China)Abstract: objective : pr

3、eparation of lornoxicam, different carrier solid dispersions.methods : select polyvinylpyrrolidone K30 (PVP) and Poloxamer this two kinds of the carrier, by using the melting method and solvent lornoxicam, solid dispersion was prepared, the infrared spectrum analysis to identify drug carrier in the

4、state of being.results : melting method and solvent method can be used for lornoxicam the preparation of solid dispersions, lornoxicam, can be fully dispersed in carrier and form eutectic. conclusion : can form solid dispersion related to the nature of the carrier, also has effect on the ratio of th

5、e carrier with drug at the same time, general proportion bigger is easy to form solid dispersions.Keywords: lornoxicam;Solid dispersion;Infrared spectrogram;Differential thermal analysis. 目录1 摘要.12 前言.53 仪器与材料.64 实验方法64.1氯诺昔康的提取64.1.1提取64.1.2重结晶：7 4.1.3滤渣提取.74.2氯诺昔康固体分散体的制备7 4.2.1固体分散体.7 4.2.2固体分散体7

6、 4.3氯诺昔康固体分散体的表征.75 结果与讨论.84 附图.9参考文献16 前言氯诺昔康1(Lornoxicam)是一种新的非甾体抗炎药(NSAIDs),属昔康类(Oxicam)新药,可选择性作用于仅在炎症过程中产生的环氧化酶2(COX2)活性进而抑制前列腺素(PGs)的合成，具有止痛、抗炎和解热作用,镇痛效果强,临床主要用于急性轻度至中度疼痛和由某些类型的风湿性疾病引起的关节疼痛和炎症，在常规外科手术、骨关节炎、类风湿等应用广泛。氯诺昔康与其他同类药物相比,对COX2的作用更强,对抑制PGs合成所产生的不良反应相对较小,成瘾性较低,临床上甚至可与盐酸吗啡、盐酸哌替啶等药物相媲美。氯诺昔康

7、相对于阿片类镇痛药耐药性好，不会产生阿片类镇痛药的依赖性和呼吸抑制的不良反应，且口腔手术后用药8mg以上时，其镇痛效果优于10mg吗啡。但氯诺昔康2为难溶性弱酸化合物,在水中几乎不溶,溶解度随pH的增大而增大,pH达到11.5以上才能达到临床需求,但此时容易出现解离,表现出较强的pH依赖性。氯诺昔康在水中的溶解度低,若采用口服给药途径则吸收效率较低,而影响其药效作用的发挥。固体分散技术是增加药物分散度、溶解度、溶出速率,提高药物生物利用度的一种有效方法3,将氯诺昔康制备成固体分散体后,此剂型快速崩解,起效迅速,可达到快速止痛的效果。此外,由于固体分散体在到达胃肠道之前就分散为细微颗粒,加大药物

8、在胃肠道的分布面积,降低对胃肠道的局部刺激,因此可减轻氯诺昔康的胃肠道副反应。氯诺昔康相对均衡地抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）两种异构体的活性，进而抑制前列腺素的生物合成，产生抗炎镇痛作用。氯诺昔康药的COX1:COX2抑制率为0.6，因此它具有传统NSAID的良好镇痛作用。同时，氯诺昔康药并不抑制5-脂氧化酶的活性，因此它不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5脂质氧化酶途径分流，而花生四烯酸及5-脂氧化酶的代谢产物可抑制脊髓的伤害感受器的冲动过程，从而使氯诺昔康发挥与类阿片肽类止痛药物相似的镇痛效果。氯诺昔康和萘普生均能显著降低OA患者的休息疼痛积分、关节压痛指数和关

9、节肿胀指数，两药比较差异无显著性，但氯诺昔康对改善患者的活动痛积分效果优于萘普生。动物体内安全性研究显示，毒性特征与一半氧化酶抑制作用是一致的。消化道和肾脏是对毒性作用最敏感的器官。动物试验结果表明，注射用氯诺昔康没有血管刺激性和肌肉刺激性，不会引起过敏和溶血。固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增

10、加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗糖、葡萄糖等，有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；其它亲水性辅料，如改性淀粉、微晶纤维素等。80年代以来，也有应用一些水不溶性载体或难溶性材料作为药物的载体，阻止药物的释放，以达到缓释或控释的目的。用于该目的的材料有水不溶性聚合物，如乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂等；脂质物如胆固醇、棕榈酸甘油酯等。固体分散体的制备方法包括：熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法，研磨法，溶剂喷雾干燥法或冷冻干燥

11、法。1.熔融法：将药物与载体混匀加热至熔融，将熔融物在剧烈搅拌下冷却成固体，然后将此混合物固体在一定温度下放置，使变脆而碎。2.溶剂法：亦称共沉淀法，是将药物与载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去溶剂后，得到药物在载体中混合而成的共沉淀固体分散物。3.溶剂-熔融法：将药物先溶于适当得溶剂中，制得5份10份溶液加到100份熔融载体中，搅拌均匀，按熔融法固化后即得。4.研磨法：将药物与载体混合后，强力持久地研磨一定时间，使药物与载体以氢键结合而形成固体分散体。5.溶剂喷雾干燥法或冷冻干燥法：将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾干燥或冷冻干燥除尽溶剂即得。其中溶剂法和熔融法是本次制备氯诺昔康固体分散体的主要

12、方法。立题依据.目前，氯诺昔康目前的用药途径比较狭窄，需要开发新的用药途径。我们对其进行研究，为临床用药作指导。研究现状 .在200 余名健康青壮年志愿者中进行的一期研究发现，采用氯诺昔康 0.3-160 mg 单剂用药，以及多剂用药（剂量可达8 mg每日2次，治疗22天） 后，病人的耐受性普遍良好，未观察到药物对呼吸、心血管、肾脏或肝脏参数以及体温或排泄有任何影响，也未能测定出耐受性阈值。较长期的氯诺昔康治疗对不良反应发生率的影响，已在二期和三期试验中进行了研究 （共有1981 例病人接受氯诺昔康长达3周至1年以上的治疗）。另有一项试验，还对826 例接受安慰剂或参比的非甾体抗炎药（主要是双

13、氯芬酸和奈普生） 的不良反应发生情况作了研究。实验室安全性参数的变化 ：所有的研究均未见氯诺昔康对实验室安全性参数有一致性的改变。血液尿素氮的增高 （7.1% 的病人） 和肌酐的增高 （3.5% 的病人） 情况，均与安慰剂组相似 （分别为5.0% 和2.1%），也与双氯芬酸组相似 （分别为5.4% 和7.3%）。3材料与仪器氯诺昔康(注射用氯诺昔康提取制得，北京利祥制药有限公司);泊洛沙姆（Poloxamer）聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP,天津市光复精细化工研究所);电子恒温不锈钢水浴锅（上海宜昌仪器沙筛厂）MH-1000调温型电热套（北京科伟永兴仪器有限公司）赛多利斯电子分析天平（北京泽祥永

14、兴有限公司）红外分光光度计（日本岛津）DZ3320A 差示扫描量热仪旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）其他试剂均为分析纯。4 实验方法4.1氯诺昔康的提取4.1.1提取：取注射用氯诺昔康4粉末0.8g于1000ml圆底烧瓶中，加入200ml二甲苯与碎瓷片，装上球形冷凝管。用电热套加热，加热回流，得到黄色提取液。4.1.2重结晶：将上述溶液过滤到鸡心瓶中，所得溶液经旋转蒸发仪将溶剂蒸出，得到絮状物装上冷凝回流装置，然后间断性适量地向鸡心瓶中加入二甲苯至溶液澄清，过滤，得澄明溶液放置阴暗处数天，得到黄色针状结晶。下面是氯诺昔康的化学结构式。4.13 滤渣提取：取滤渣用二氯甲烷提取滤渣0.8g于100

15、0ml圆底烧瓶中，再加600ml二氯甲烷与碎瓷片，加热回流，得黄色提取液，再次冷凝回流得重结晶。取一定量结晶物，测定红外光谱。提取物的红外光谱如图1所示图1 原料药的红外光谱图 从图中可以看到，样品在3350cm-1处有吸收，为羟基吸收峰；2925 cm-1处有吸收为甲基吸收峰；1450 cm-1处为硫氧键的吸收振动峰；1300 cm-1和1090 cm-1为亚砜的吸收峰；990 cm-1处为碳氮键吸收峰；930 cm-1为噻吩吸收峰；730 cm-1和640 cm-1处为碳氯键的吸收。综合以上吸收信息，并结合文献报道，证明所提取得到的化合物为氯诺昔康。4.2氯诺昔康固体分散体的制备4.2.1

16、固体分散体用溶剂法制备,按12；14；16；18；1：10准确称量氯诺昔康和PVP,用适量无水乙醇搅拌溶解得澄明溶液,在60°C水浴上挥去溶剂,放入40°C烘箱平衡24 h,粉碎过60目筛,得氯诺昔康与PVP的固体分散体,干燥器内保存备用。4.2.2固体分散体 用熔融法制备,按12；14；16；18；1：10分别准确称量氯诺昔康和泊洛沙姆,在60°C水浴上加热熔融,搅拌均匀,迅速冷冻1 h,取出放在干燥器内平衡数日,粉碎过60目筛,得氯诺昔康与泊洛沙姆的固体分散体,干燥器内保存备用。4.3氯诺昔康固体分散体的表征4.3.1红外光谱法 通过红外光谱中某些化学键吸收峰

17、位置的变化或者强度的改变表征氯诺昔康药物以非晶态分散于载体中，形成了固体分散体。4.3.2差示扫描量热法 采用差示扫描量热法(DSC)验证固体分散体的形成。通过DSC曲线证明氯诺昔康提取药物以非晶体态分散于载体中，形成了固体分散体。5 结果和讨论5.1结果氯诺昔康在1750cm1有一吸收峰，通过氯诺昔康与pvp（1:2），pvp(1:4)与提取的氯诺昔康的红外光谱比较可以看到，物理混合物在1750 cm1处有一个吸收峰，但在pvp(1:6),pvp(1;8)这一个峰消失，而是在1750 cm1处此峰消失，这表明化合物与基质形成了分子间氢键，证明形成了固体分散体。5.1.2通过泊洛沙姆（1:2）

18、与提取的氯诺昔康的红外光谱比较可以看到，在1750cm1处有一个吸收峰，但在固体分散体中这一个峰消失，这表明化合物与基质形成了分子间氢键，证明形成了固体分散体。5.1.3提取的氯诺昔康在128138 cm1处有一吸收峰，通过氯诺昔康与pvp（1:6），与提取的氯诺昔康的差热图谱比较可以看到，物理混合物在 128138cm1处有一个吸收峰，但在pvp(1:6)的吸收峰降低至78cm1，故晶格减少,证明形成了固体分散体。pvp(1:8）在128138 cm1处此峰消失，这表明化合物与基质形成了分子间氢键，证明形成了固体分散体。5.1.4提取的氯诺昔康在128138 cm1处有一吸收峰，泊洛沙姆（1

19、:2），泊洛沙姆（1:4），泊洛沙姆（1:6），泊洛沙姆（1:8）的差热图谱中此吸收峰消失，故晶格消失，说明形成了固体分散体。5.1.5由上证明制备氯诺昔康固体分散体采用熔融法，所用的载体材料为泊洛沙姆（1:2），可以提高氯诺昔康原料药的生物利用度，将其制成滴丸剂。5.2讨论5.2.1采用熔融法和溶剂法制备了固体分散体，采用红外光谱法对制备的样品进行了表征，表明有固体分散体形成。5.2.2 对固体分散体的表征，只采用一种办法显然不够。但由于时间关系和设备方面的短缺，未能对样品进行诸如X射线粉末衍射及差示扫描法等各种方法的表征。5.2.3溶出度的测定将进一步说明固体分散体的特征和临床应用效果。本

20、实验拟在今后将进行新的药用基质与药物的固体分散体的制备，并采用体外溶出度的实验等确定最佳基质以及最合适的比例。5.3红外光谱分析(infrared spectroscopy，IR)红外光谱6具有高度的特征性， 可以用来研究分子的结构和化学键，广泛的用于表征和鉴别各种化学物种。测定条件7：采用 KBr 压片法制备样品，扫描范围为4004000 cm1，分辨率为4 cm1，分别测定氯诺昔康、物理混合物及固体分散体进行红外吸收，然后进行光谱分析，可以看出物理混合和固体分散处理后氯诺昔康和各载体之间是否发生相互作用。 红外光谱分析：提取的氯诺昔康pvp(1:2)pvp(1:4)pvp(1:6) pvp

21、(1:8)pvp(1:10)泊洛沙姆(1:2)泊洛沙姆(1:4)泊洛沙姆(1:6)泊洛沙姆(1:8)泊洛沙姆(1:10) 差示扫描量热分析实验结果实验参数名称:氯诺昔康原料药质量(mg):5.50mg升温速率(/min) :20流量(mL/min):64实验参数名称:氯诺昔康1:2泊洛沙姆质量(mg):2.50mg升温速率(/min) :20流量(mL/min):64实验参数名称:氯诺昔康1:4泊洛沙姆质量(mg):2.00mg升温速率(/min) :10流量(mL/min):67实验参数名称:氯诺昔康1:6泊洛沙姆质量(mg):5.50mg升温速率(/min) :20流量(mL/min):64实验参数名称:氯诺昔康1:8泊洛沙姆质量(mg):5.50mg升温速率(/min) :10流量(mL/min):67实验参数名称:氯诺昔康1:4 pvp质量(mg):1.99mg升温速率(/min) :10流量(mL/min):67实验参数名称:氯诺昔康1:6pvp质量(mg):5.50mg升温速率(/min) :20流量(mL/min):64实验参数名称:氯诺昔康1:8pvp质量(mg):5.50mg升温速率(/min) :10流量(mL/min):67实验参数名称:氯诺昔康1:10pvp质量(mg):