不同剂量国产甲磺酸左氧氟沙星在健康志愿者体内药动学研究

1、    不同剂量国产甲磺酸左氧氟沙星在健康志 愿者体内药动学研究        摘要：目的研究健康志愿者单次po不同剂量国产甲磺酸左氧氟沙星的药动学。方法30名健康志愿者分3组po 100，200，300 mg甲磺酸左氧氟沙星，血及尿药浓度均采用HPLC测定。数据用3P87药动学程序进行模型拟合并计算药动学参数。结果甲磺酸左氧氟沙星药-时曲线符合二室模型，po 100，200，300 mg后其主要药动学参数：tpeak分别为1.287，1.121，1.386 h，t

2、1/2分别为7.669，6.569，6.187 h，AUC分别为11.418，21.502，32.746 mg.h.L-1，024 h尿药回收率分别为72.24%，66.31%，68.62%。主要药动学参数在3个剂量组之间无显著性差异。结论国产甲磺酸左氧氟沙星在健康人体内的处置无剂量依赖性。本研究可为该药的临床应用提供一定科学依据。关键词：甲磺酸左氧氟沙星；高效液相色谱法；血药浓度；药动学中分类号：R978.1+7文献标识码：A文章编号：1001-2494(2000)06-0394-03Pharmacokintics of domestic levofloxacin mesylate in h

3、ealthy volunteers after oral administration of various doseZHANG Gui-jun,LI Ke-xin,LIU Lei,HE Guang-wei,SONG You-hua,SUN Chun-hua(Instiute of Clinical Pharmacy,Beijing Hospital,Beijing 100730)ABSTRACT：OBJECTIVETo study pharmacokintics of domestic levofloxacin mesylate in healthy volunteers after ora

4、l administration of various dose.METHODSThirty healthy volunteers were divided into 3 grops and given single oral dose of levofloxacin mesylate 100,200,300 mg.The levofloxacin concentrations in serum and urine were determined by HPLC methods.The 3P87(pharmacokinetics program) was used for analysis o

5、f metabolism process and parameters of kinetics.RESULTSIt ws found that the serum concentrations-time curves were fitted to a two-compartment model.The main pharmacokinetic parameters were as following:tpeak(1.287±0.385) h,(1.121±0.316) h,(1.386±0.233) h;t1/2(7.669±1.697) h,(6.59

6、6±1.207) h,(6.187±0.972) h;and AUC(11.418±1.834) mg.h.L-1,(21.502±4.805) mg.h.L-1,and (32.764±3.564) mg.h.L-1,respectively.There was no significant difference of main pharmacokinetic parameters among three dose groups.CONCLUSIONThe disposition of levofloxacin mesylate in hea

7、lthy volunteers was dose-independent.This study will provide a scientific basis for the clinical applications.KEYWORDS：levofloxacin mesylate;HPLC;concentration;pharmacokinetics左氧氟沙星(levofloxacin,DR-3355，简称LVFX)是日本第一制药株式会社于1986年开发的喹诺酮类新药，本品为氧氟沙星(ofloxacin,DL-8280，OFLX)的光学活性L-型异构体S-(-)-OFLX。LVFX对革兰阳性菌

8、和包括绿脓杆菌在内的革兰阴性杆菌均具有高度的抗菌活性，其抗菌活性是D-型OFLX的8128倍，约为OFLX的2倍1。投药剂量相同可获得2倍以上的抗菌效果。目前国内北京双鹤药业股份有限公司开发成功甲磺酸左氧氟沙星，为此进行国产制剂临床应用及药动学方面的研究。本文报告了30例健康志愿者分组单次po国产甲磺酸左氧氟沙星片100，200，300 mg后的药动学结果。本研究旨在为该药临床应用提供依据。1材料和方法1.1药品及试剂试验药品：甲磺酸左氧氟沙星(利复星)每片100 mg(以左氧氟沙星计)，批号970225-1，含量96.54%，北京双鹤药业股份有限公司。标准品：甲磺酸左氧氟沙星(批号96121

9、6，含量99.24%，北京双鹤药业股份有限公司)。试剂：乙腈为色谱纯，磷酸及溴化四丁基胺均为分析纯。1.2仪器与软件岛津LC-10AT高效液相色谱系统，RF-10A荧光检测器；WDL-95色谱工作站。3P87实用药动学程序。1.3受试者30名健康志愿者男16名，女14名，年龄(25.50±5.10)岁，体重(62.13±7.51)kg，受试者在试验前查血、尿常规，心、肝、肾功能均正常，试验前一周未服用任何其它药物。试验期间忌暴饮暴食，活动自由。受试者在试验前均签署知情同意书。1.4给药方法受试者随机分成3组，每组10人(男6名，女4名)，每组受试者分别单次po甲磺酸左氧氟沙

10、星片100，200，300 mg。服药前禁食8 h以上，服药2 h后给予标准早餐，试验期间用统一餐。1.5血、尿样本的收集受试者自服药后于0.5，1.0，1.5，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0 h各取上肢静脉(血)2 ml，分离血清。尿样于服药后02，24，48，812，1224 h分段收集，记录体积。血、尿标本于-40避光保存至测定。1.6血、尿样本的测定血、尿样本采用高效液相色谱法测定。色谱条件：色谱柱为ALLTIMA C18 5 MICRON 4.6 mm×250 mm，流动相：0.005 mol.L-1磷酸四丁基溴化铵-乙腈(111，pH=3.0)，激发波

11、长298 nm，发射波长458 nm，流速1.5 ml.min-1，室温，血样用10%三氯醋酸沉淀蛋白后进样，色谱内标和LVFX分离良好，血清对样品无干扰。HPLC的平均回收率为99.3%，日内、日间变异系数均小于6%，最低检测浓度为0.002 mg.L-1。1.7数据处理用3P87程序处理单次给药血样数据，参考实测值与理论值的相关性，曲线拟合优度，AIC等指标，选择出最优房室模型，求算各组药动学参数。因300 mg组有2人服药后晕针中途退出试验，故此组按8人计算。2结果2.1根据受试者po甲磺酸左氧氟沙星后测得的血药浓度结果，见表1，绘制药-时曲线，并输入3P87程序，进行拟合、权重后证明均

12、符合二室模型；以此计算各组药动学参数，结果见表2。2.2受试者口服甲磺酸左氧氟沙星后尿药浓度及尿药排泄率见表3。由表3可见，最高尿药浓度出现在24，024 h内原型药物在尿中的回收率分别为：72.24%，66.31%，68.62%。2.3除1名po 100 mg甲磺酸左氧氟沙星受试者有轻微腹泻外，其余29名健康受试者在试验期间均未发现任何不良反应。1甲磺酸左氧氟沙星的HPLC色谱1-空白血清加甲磺酸左氧氟沙星标准品；2-空白血清加内标；3-健康受试者血清加内标表128名健康受试者po不同剂量甲磺酸左氧氟沙星片的血药浓度.±s时间/h血药浓度/g.ml-1100 mg(n=10)200

13、 mg(n=10)300 mg(n=8)0.50.899±0.2621.222±0.3292.095±0.2241.01.201±0.2052.562±0.4293.432±0.3101.51.340±0.1982.570±0.3833.962±0.2072.01.113±0.2252.174±0.2933.417±0.3504.00.818±0.0941.728±0.2832.589±0.2046.00.597±0.1001.183&

14、#177;0.2371.957±0.2428.00.476±0.0840.944±0.2161.546±0.25612.00.330±0.1060.636±0.1640.985±0.17124.00.102±0.0440.172±0.0770.224±0.067注：血清标准曲线方程为：S=1.40125C-0.21995(r=0.9998)，线性范围为：0.013.75 g.L-1 表228名健康受试者po不同剂量甲磺酸左氧氟沙星片后的主要药动学参数.±s药动学参数血药浓度100 mg

15、(n=10)200 mg(n=10)300 mg(n=8)t1/2Ka/h0.419±0.1880.549±1.0610.723±0.960t1/2/h1.068±0.5541.377±0.9781.015±1.004t1/2/h7.669±1.6976.569±1.2076.142±0.972tlag/h0.135±0.1300.347±0.1460.245±0.077tpeak/h1.287±0.3851.121±0.3161.386±0.2

16、23cmax/mg.L-11.299±0.1822.629±0.3813.774±0.259AUC/mg.h.L-111.418±1.84321.502±4.80532.748±3.564V/Fc/L49.95±8.81254.30±19.7445.87±19.56CLs/L.h-18.980±1.5539.912±3.1729.250±0.9393讨论 3.128名健康志愿者po不同剂量甲磺酸左氧氟沙星后药-时曲线均符合二室开放模型，实测血药浓度-时间曲线与理论曲线基本重合

17、(相关性、拟合优度均最佳)。从药-时曲线看，单次po甲磺酸左氧氟沙星后，体内吸收迅速，尽管有一个很短的吸收迟滞时间(0.1350.383 h)，但达峰时间仍很短(1.1211.386 h)，体内消除半衰期为6.1427.669 h，高、中、低3个剂量组的药-时曲线下面积与服药剂量的倍增一致。从药动学参数还可看出3个剂量组之间tpeak,t1/2,t1/2,CLs,V/Fc基本一致，无显著性差异(P0.05)，提示该药的体内过程不因剂量不同而改变。本试验的药动学参数值与国外学者报告的相近似2。表328名健康受试者po不同剂量左旋氧氟沙星片后尿中药物排泄率.±s剂量/mg尿药浓度/mg.

18、L-124 h排药量/mg24 h排泄率/%02 h24 h48 h812 h1224 h100(n=10)88.83±6.4798.92±17.7339.64±10.9340.79±7.4626.04±3.4672.24±8.7572.24±8.75200(n=10)136.48±21.39140.77±34.5386.23±16.5271.54±11.1673.01±2.58132.61±14.7666.31±7.38300(n=8)217.31

19、77;36.48265.94±41.59106.43±20.1693.27±22.0986.24±10.98205.85±32.6268.62±8.18注：尿样标准曲线方程为：S=2.8203C-0.36567(r=0.9999)，线性范围为：0.0055.0 g.L-1 3.2甲磺酸左氧氟沙星大部分从尿中排泄，24 h内单次给药后尿中的回收率为66.31%72.24%，可以认为该药在健康人体内的肾脏排泄是一样的。尿液中该药浓度很高(表3)，单次po 100 mg甲磺酸左氧氟沙星，24 h尿中浓度仍在20 g.ml-1左右，此浓度仍是大多数尿路感染细菌MIC903的1030倍，十分有利于尿路感染患者的抗菌治疗。3.3据报道4300 mg.d-1LVFX与600 mg.d-1 OFLX的临床有效率是基本一致的，故该药适用于重症细菌感染患者，中、轻度患者需减量。3.4通过本实验研究证实，甲磺酸左氧氟沙星具有口服吸收迅速、峰浓度高、大部分以原形由肾脏排泄、不良反应少等特点，我国健康人体内药动学参数及尿药回收率与国外报道基本一致5。张贵军（卫生部北京医院，北京100730）李可欣（卫生部北京医院，北京10