乙丙肝炎诊治方式新观点

1、乙丙肝炎诊治方式新观点ALT水平和肝组织学Yang LM, Xu KC, Zhao YL, Wu ZR, Chen TF, Qin ZY. et al. Clinical significance of liver biopsy in chronic hepatitis B patients with persistently normal transaminase. Chinese J Dig Dis. 2002;3:150153.N=452受试者受试者近一半近一半ALT”正常正常” 的慢乙肝患者有中度以上肝组织学病变的慢乙肝患者有中度以上肝组织学病变患者百分比(%)分层：ALT 0.5-1

2、 x ULN, ALT 1-2 x ULNALT 2-6 x ULN, ALT 6 x ULNYuen MF et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B inAsians: therapeutic implicationsGut 2005; 54:1610随访月数随访月数并发症危险率并发症危险率 (%)ALTALT水平和疾病进展水平和疾病进展3,233 名中国慢性乙肝患者ALT 2 - 6 X ULNALT 1 - 2 X ULNALT 6 X ULN01020300306090120150180ALT”正常正常”或轻度升高的慢

3、乙肝患者有中到高度疾病进展风险或轻度升高的慢乙肝患者有中到高度疾病进展风险多数出生或童年时期感染多数出生或童年时期感染HBVHBV的亚洲的亚洲人人血清转换后疾病仍在进展血清转换后疾病仍在进展 对出生或童年时期的感染者对出生或童年时期的感染者 (多为亚洲人多为亚洲人) 在血清转换后，在血清转换后，HBV DNA 104 copies/mL（未降（未降至不可测），疾病仍在进展至不可测），疾病仍在进展 Yuan HJ, et al. The relationship between HBV-DNA levels and cirrhosis-relatedcomplications in Chines

4、e with chronic hepatitis B;J Viral Hepatitis. 2005;12:373-379.HBVDNA是疾病进展的根源研究中基线研究中基线HBV DNAHBV DNA水平与肝硬化累计发水平与肝硬化累计发生率生率随访年数随访年数累计肝硬化发生率累计肝硬化发生率 (%)基线病毒载量基线病毒载量, 拷贝拷贝/mLLog rank test of trendp0.0011 106 (n=602)105106 (n=333)104105 (n=628)300104 (n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.

5、9%9.8%23.5%36.2%肝硬化累计发病率肝硬化累计发病率所有受试者所有受试者 (n=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.肝癌的累计发生率肝癌的累计发生率: 所有受试者所有受试者 (n=3,653)14106420012345678910111213肝癌累计发生率（肝癌累计发生率（%）随访年数随访年数1061051061041053001044 Log4 Log（平均值）（平均值）恩替卡韦快速起效，强效抑制病毒复制恩替卡韦快速起效，强效抑制病毒复制恩替卡韦具有高耐药基因屏障恩替卡韦具有高耐药基因屏障发生基因型

6、耐药需同时存在发生基因型耐药需同时存在3 3个氨基酸位点置换个氨基酸位点置换HBV HBV 主要主要 RT RT 区耐药置换区耐药置换L180ML180MA181VA181VT184T184S202S202M204I/M204I/V VN236TN236TM250VM250V发生耐药需要氨发生耐药需要氨基酸置换的数目基酸置换的数目LVDLVDX XX X1 1ADVADVX XX X1 1ETVETVX XX XX XX XX X3 3LdTLdTX X1 1注: LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别显示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降

7、1Chin et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2495-2501. 2Delaney et al. Antivir Chem Chemother 2001; 12:1-35. 3Angus et al. Gastroenterology 2003; 125:292-297. 4Chin et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2495-2501. 5Ono-Nita et al. Antimicrob Agents Chemother 2003; 46:2602-2605. 6Levine e

8、t al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2525-2532. 7Delaney et al. Antivir Chem Chemother 2001; 12:1-35. 8Angus et al. Antivir Ther 2004; 9:145-148.Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Cli

9、nical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962 Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.Can J Gastroenterol Vol 21Suppi C June2007 拉米夫定和替比夫定由于耐药率高，不作为治疗的优先选择拉米夫定和替比夫定由于耐药率高，不作为治疗的优先选择 拉米夫定不作为治疗一线选择，因抑制病毒能力不足，不用于高病毒载量患拉米夫定不作为治疗一线选择，因抑制病毒能力不足，不用于高病毒载量患者，且由于耐药率高，不用于者，且由于耐药率高，不用于HBeAgHBeAg阴性

10、患者（不适合长期治疗）。阴性患者（不适合长期治疗）。各国指南对核苷类药物的评价各国指南对核苷类药物的评价目前可供临床选择的治疗方案目前可供临床选择的治疗方案 单药治疗单药治疗 各国指南均明确指出：最大限度和长期抑制各国指南均明确指出：最大限度和长期抑制HBVDNA是慢性乙肝治疗的首要目标是慢性乙肝治疗的首要目标 能够最大限度抑制能够最大限度抑制HBV复制的药物：恩替卡韦、替比夫复制的药物：恩替卡韦、替比夫定定 能够长期持续抑制能够长期持续抑制HBV复制的药物复制的药物: 恩替卡韦恩替卡韦 初始使用恩替卡韦是唯一能够最大限度和长期抑制初始使用恩替卡韦是唯一能够最大限度和长期抑制HBV DNA，实

11、现慢性乙肝长期抗病毒目标的单药治疗方，实现慢性乙肝长期抗病毒目标的单药治疗方案案目前可供临床选择的治疗方案目前可供临床选择的治疗方案 联合治疗联合治疗 初始联合方案初始联合方案 现有临床研究数据表明，初始联合治疗的抗病毒疗效：现有临床研究数据表明，初始联合治疗的抗病毒疗效： 拉米夫定联合阿德福韦不优于拉米夫定拉米夫定联合阿德福韦不优于拉米夫定 替比夫定联合拉米夫定不优于替比夫定替比夫定联合拉米夫定不优于替比夫定因此，和单药治疗相比，初始联合治疗不能最大限度地抑制因此，和单药治疗相比，初始联合治疗不能最大限度地抑制HBV的复制的复制 其它联合方案其它联合方案 耐药后联合耐药后联合 耐药前联合耐药

12、前联合 ？ 长期抗病毒疗效因博路定低耐药发生率得以维持长期抗病毒疗效因博路定低耐药发生率得以维持由此：由此：专家共识建议：专家共识建议：如有可能，选择最强效且最低基因型耐药的核苷类药如有可能，选择最强效且最低基因型耐药的核苷类药物治疗，并加强患者的依从性物治疗，并加强患者的依从性截至目前，起始博路定单药治疗能够最大限度的抑制乙肝病截至目前，起始博路定单药治疗能够最大限度的抑制乙肝病毒复制毒复制从而：从而：实现慢性乙肝治疗目标实现慢性乙肝治疗目标Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.HBV耐药变异的处理策略耐药变异的处理策略耐药类型耐药类

13、型 “救缓救缓”治疗策略治疗策略LAM耐药耐药加用加用ADV换用换用2倍剂量的倍剂量的ETV(1.0mg/d,但耐药变异发生率但耐药变异发生率较较LAN初治者高初治者高)加用加用TFV(尚未被尚未被SFDA批准批准)换用换用Truvada,(TFV+FTC,尚未被尚未被SFDA批准批准)换用干扰素换用干扰素或聚乙二醇化干扰素或聚乙二醇化干扰素(尚需循证依尚需循证依据据)ADV耐药耐药加用加用LAM或或LdT或或ETV(对未用过对未用过LAM者好者好)换用换用Truvada 或或TFV(尚未被尚未被SFDA批准批准)换用干扰素换用干扰素或聚乙二醇化干扰素或聚乙二醇化干扰素(尚需循证依据尚需循证依

14、据)耐药类型耐药类型 “救缓救缓”治疗策略治疗策略ETV耐药耐药加用加用ADV 或或TFV(尚未被尚未被SFDA批准批准)换用干扰素换用干扰素或聚乙二醇化干扰素或聚乙二醇化干扰素(尚需循证依据尚需循证依据)耐药类型耐药类型 “救缓救缓”治疗策略治疗策略LdT耐药耐药与与LAM-R处理基本相同处理基本相同耐药类型耐药类型 “救缓救缓”治疗策略治疗策略多药耐药多药耐药对对LAM+ADV的多药耐药的多药耐药 Truvada或或TFV+ETV(尚未被尚未被SFDA批准批准)对对LAM+ETV的多药耐药的多药耐药TFV或或Truvada (尚未被尚未被SFDA批准批准)耐药类型耐药类型 “救缓救缓”治疗

15、策略治疗策略注：注：LAM：拉米夫定；：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；：阿德福韦酯；TFV：替诺福韦；：替诺福韦；FTC：恩曲他滨；：恩曲他滨； LdT：替比夫定；：替比夫定；SFDA：国家食品药品监督：国家食品药品监督管理局管理局面对治疗目标挑战，选取最佳治疗方案面对治疗目标挑战，选取最佳治疗方案在亚洲，乙肝的高流行率对在亚洲，乙肝的高流行率对CHBCHB疾病管理构成重大挑战。当前抗病毒药物耐药方面的疾病管理构成重大挑战。当前抗病毒药物耐药方面的管理策略有管理策略有“挽救挽救”和和“预防预防”挽救主要指当病毒出现耐药时，换用其他药物或添加第挽救主要指当病毒出现耐药时，换用其他药物或添加第二种

16、药物；预防主要指在初治时就采用强效抗病毒药物，以最大限度减少耐药发生二种药物；预防主要指在初治时就采用强效抗病毒药物，以最大限度减少耐药发生 阿德福韦（阿德福韦（ ADV）作为）作为LVD耐药的挽救治疗方案。是大部分亚洲地区医师耐药的挽救治疗方案。是大部分亚洲地区医师所接受的。但研究显示，所接受的。但研究显示，LVD耐药会增加换用耐药会增加换用ADV后的耐药风险，加用后的耐药风险，加用ADV疗疗法可降低耐药的风险，却不能杜绝法可降低耐药的风险，却不能杜绝ADV耐药的出现。耐药的出现。2007年一项研究显示，年一项研究显示，50%的的LVD耐药患者转为耐药患者转为ADV单一治疗，另单一治疗，另5

17、0%接受接受ADV +LVD联合治疗。结果显示，联合治疗。结果显示，24个月后个月后ADV单一治疗组和单一治疗组和ADV +LVD联合治疗组患者的联合治疗组患者的ADV 耐药累计概率分别耐药累计概率分别为为18%和和7%。 因此，即使不考虑药物成本，耐药管理费用也非常高昂。从长期的成本因此，即使不考虑药物成本，耐药管理费用也非常高昂。从长期的成本效益来分析，在治疗最初为患者选择耐药发生率低的药物进行治疗，优于耐效益来分析，在治疗最初为患者选择耐药发生率低的药物进行治疗，优于耐药后的药后的“挽救挽救”方案。达到持久病毒抑制的主要治疗目标，降低病毒载量至方案。达到持久病毒抑制的主要治疗目标，降低病

18、毒载量至不可测，应以低耐药率药物维持病毒的持续抑制为最佳方案。不可测，应以低耐药率药物维持病毒的持续抑制为最佳方案。治疗丙肝应答的新定义治疗丙肝应答的新定义应答应答定义定义RVR*治疗4周和12周时HCV RNA阴性（50IU/ml）EVR*完全EVR治疗4周时HCV RNA阳性 但12周时阴性部分/缓慢EVR治疗4周和12周时HCV RNA阳性 但12周时HCV RNA较基线下降2log10完全EVR12周时HCV RNA较基线下降2log10*RVR：快速病毒学应答 * EVR：早期病毒学应答患者比例（100%）59%59%69%69%56%56%29%29%51%51%19%19%224

19、453224453132313ETR：治疗结束时应答治疗中加入利巴韦林可提高治疗中加入利巴韦林可提高SVR率率,降低复发率降低复发率 综上所述，利巴韦林在慢性丙肝的治疗过程中起重要作用。一定范围内，利巴韦林的剂量增加与疗效的提高相关，但是同时要密切监测、及时处理不良反应。发生不良反应时小剂量递减，尽量避免停药。28%47%32%36%46474747难治性丙肝患者增加剂量可提高难治性丙肝患者增加剂量可提高SVR率率IDEAL研究结果显示研究结果显示,佩乐能佩乐能+RBV治疗初治的基因治疗初治的基因1丙型肝丙型肝炎炎,在治疗前、在治疗前、4、12、48周的关键时间点上进行应答预测：周的关键时间点

20、上进行应答预测： 第4周达到RVR的患者，具有92%的概率治疗至48周、随访24周达到SVR； 第12周达到cEVR的患者，具有81%的概率治疗至48周、随访24周达到SVR；第48周治疗结束时HCV RNA阴性的患者，具有76%的概率随访24周达到SVR； 如果第12周未达到EVR，72周后100%不会达到SVR，应停止治疗。 治疗前应答预测，坚持888原则的患者，具有70%的概率治疗48周、随访24周达到SVR；（干扰素RBV及疗程的80%）38.5%51%32%19%HBsAg清除=20%患者发生HBeAg 血清学转换治疗治疗24周周HBsA水平与治疗结束后水平与治疗结束后1年应答相关年

21、应答相关30%22%24%22%26%21%PEG-IFN:聚乙二醇干扰素 LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯； ETV：恩替卡韦LdT：替比夫定； TDF：替诺福韦各核苷（酸）类似物及干扰素治疗各核苷（酸）类似物及干扰素治疗HBeAg阳性患者阳性患者1年的结果年的结果24%74%67%21%60%39%注：来自于不同的临床研究，非头对头研究，且采用不同HBV DNA检测方法PEG-IFN:聚乙二醇干扰素 LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯； ETV：恩替卡韦LdT：替比夫定； TDF：替诺福韦各核苷（酸）类似物及干扰素治疗各核苷（酸）类似物及干扰素治疗HBeAg阳性患者阳性患者1年的结果

22、年的结果 1对于HBeAg阳性和阴性患者，最理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不伴表面抗体出现。这关系到慢性肝炎活动的完全缓解和长期转归的改善（A1）。 2在HBeAg血清转换是满意的终点，因为已证实其与预后改善相关（A1） 3未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类药物治疗后，维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，是下一个最希望的治疗终点（A1）治疗终点治疗终点 干扰素类药物疗程固定，一般为6个月至1年，也有延长至2年。核苷类药物抑制HBV效果显著，且较为安全，但其疗程较长，不易停药。因此，停药标准主要是针对核苷

23、类药物的。AASLD指南中核苷类药物的治疗终点 在AASLD的指南中，如果HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换后停止核苷类药物治疗，50%90%患者可持续应答。HBeAg阴性患者即使HBV DNA已被抑制至聚合酶链反应法（PCR）检测不到水平，仍经常复发，因此其治疗终点目前尚不清楚Hepatology2007,45(2):507。乙肝病毒耐药后果Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.慢乙肝患者类型耐药后果代偿性良好代偿性良好 炎症复燃炎症复燃组织学进展和恶化组织学进展和恶化HBeAg血清学转换减少血清学转换减少 ALT正常和正常和

24、HBV DNA抑制减少抑制减少肝硬化肝硬化因治疗失败造成的肝炎严重恶化因治疗失败造成的肝炎严重恶化因为因为LVD耐药株的持续感染造成耐药株的持续感染造成 增加肝炎复燃增加肝炎复燃增加失代偿的危险增加失代偿的危险肝移植肝移植 移植失败和死亡移植失败和死亡现有核苷类似物耐药后挽救治疗方案药物耐药药物耐药挽救治疗方案挽救治疗方案拉米夫定耐药加阿德福韦换恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)加替诺福韦或换Truvada (TDF + FTC)阿德福韦耐药加拉米夫定(比换用优先推荐)换/加用恩替卡韦 (如果事先没有拉米夫定耐药)潜在的未来治疗: 换用FTC/TDF替比夫定耐药加阿德福韦或者替诺福韦换用恩替卡韦(

25、有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦耐药加/换用阿德福韦或替诺福韦换用 TruvadaLok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.多药耐药病毒株和单药耐药病毒株对联合治疗体外敏感度检测结果Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398HBV 变异株对拉米夫定+阿德福韦联合治疗敏感度降低L180M+M204V+N236T 58.8倍L180M+M204V11倍N236T1.58倍耐药基因屏障-核苷类药物发生耐药所需置换位点数目HBV 主要

26、 RT 区耐药置换L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V发生耐药需要置换的数目LVDLVDX XX X1 1ADVADVX XX X1 1ETVETVX XX XX XX XX X3 3LdTLdTX X1 1注: LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别显示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.LdT+LAM联合治疗1年耐药发生率Lai CL, et al.Gastroenterology 2005;129:528

27、536.拉米夫定于替比夫定联合治疗核苷初治拉米夫定于替比夫定联合治疗核苷初治HBeAgHBeAg阳性患者，耐药发生率高于单独使用替比阳性患者，耐药发生率高于单独使用替比夫定。夫定。（n=44）（n=41）（n=19）5 5121216160 01010202030304040LdTLdTLdT+LAMLdT+LAMLAMLAM病毒学反弹的患者比例（病毒学反弹的患者比例（% %）1 1年年1 log10病毒学突破耐药发生的动态表现基因型耐药发生于病毒学突破之前最低点最低点时间时间抗病毒药物抗病毒药物HBV DNA (log10 IU/mL)ALT (IU/L)检测到基因型耐药Lok ASF &a

28、mp; McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507539.465321 x ULN生化学突破一旦耐药出现耐药的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药这些cccDNA在正常的HBV复制过程中不断的传播机体机体肝脏肝脏肝细胞肝细胞细胞核细胞核cccDNALocarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431现有核苷类药物短期疗效小结 HBeAg(+)患者2年HBeAg血清学转换率相似：约30 约30%HBeAg(+)患者经过2年治疗有可能达到停药标准 绝大部分HBeAg(-)患者经过2年治疗有可能达到停药标准约约7

29、070HBeAg(+)HBeAg(+)慢患者需要两年以上的抗病毒治疗慢患者需要两年以上的抗病毒治疗拉米夫定停药后3年累计HBeAg血清学逆转率为54%Van Nunen et al. Gut 2003,52:420-42454%32%23%拉米夫定停药后3年超过50%患者不能维持病毒学应答*Van Nunen et al. Gut 2003，52：420424*HBV DNA 7x105 copies/mL (bDNA法)阿德福韦治疗阿德福韦治疗HBeAg(-)患者停药后患者停药后79%不能维持生化学或病毒不能维持生化学或病毒学应答学应答(-)患者停药后患者停药后79%不能维持生不能维持生化学

30、或病毒学应答化学或病毒学应答ADV 治疗4-5年中保持HBV DNA 1000 copies/mL 的33例HBeAg(-)患者停药观察病毒学应答病毒学应答 （HBV DNA1000 copies/ml)21/22 患者在停药后22个月仍保持生化学应答停药后停药后22个月个月HBV DNA水平水平0204060801001001,000 c/mL30%70%N=21N=15N=6ALT升高升高22/33 (67%)停药后第停药后第1年的生化学应答年的生化学应答ALT正常正常11/33 (33 11/33 (33%)%) 11/33 (33%)生化学或病毒学复发生化学或病毒学复发: 26/33

31、(79%)21/22 患者在21/22 患者在停药后22个月仍保持生化学应答停药后22个月仍保持生化学应答222/33 (67%)2/33 (67%)恩替卡韦治疗恩替卡韦治疗HBeAg(+)患者停药患者停药24周内周内超过超过60%的患者不能维持的患者不能维持HBV DNA300 copies/ml终点为停药24周的持续应答Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437-44患者比例患者比例 (%)ALT 1.0 x ULN020406080100HBeAg血清学转换血清学转换HBV DNA 300 copies/mL79%64%77%72%34%3

32、4%37%ETV (n=74)LVD (n=67)HBeAg血清学转换血清学转换ALT 1.0 x ULNHBV DNA 300 copies/mL77%77%72%79%79%64%ETV (n=74)LVD (n=67)10080ETV (n=286)LVD (n=253)患者比例患者比例 (%)ALT 1.0 x ULN020406080100HBV DNA 300 copies/mLETVLVDETVLVD2%4%42%25%*患者数为治疗48周和在96周治疗中达到应答的患者。不是所有患者在治疗停止时达到这些治疗终点。恩替卡韦治疗HBeAg(-)患者停药24周内超过90%的患者不能维持HBV DNA30