凝血因子障碍诊治方式策略方案

1、凝血因子障碍诊治方式策略方案22凝血是一个促凝与抗凝之间的平衡凝血是一个促凝与抗凝之间的平衡 出血出血/凝血凝血 出血性疾病出血性疾病/血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白 启动试剂 酶原 酶(丝氨酸蛋白酶: IIa, VIIa, IXa, Xa) 辅因子(V & VIII) 丝氨酸蛋白酶抑制物: AT (ATIII) 辅因子抑制物: PC / PS (TFPI)33凝血瀑布学说凝血瀑布学说44凝血瀑布学说凝血瀑布学说TFXIIaCa+PF3XIaVIIaPF3Ca+ IIa = 凝血酶9090年代对传统的凝血途径的重大修改年代对传统的凝血途径的重大修改1、外源性的第因子在组织因子的结合下既可激

2、活因子，又可激活内源性的第因子，从而打破了内源与外源的界限。2、第因子缺乏时并不引起出血，这说明第因子并不一定只被因子激活，现已证明本身具有自身激活作用。3、凝血酶(因子)也可激活因子,原来认为只有因子才能激活因子。4、TF被激活并与因子结合后会被一种组织因子途径抑制物(TFPI)所抑制；后者已成为一种新型抗凝剂。生理凝血 凝血是在多因素参与下，相互作用的加速过程。 凝血的调节凝血的调节 凝血受抗凝血系统的调节。抗凝血系统包括：抗凝血酶、蛋白C/蛋白S和TFPI。 凝血被紧密的调节，每一种酶只有极少量被转变成其活化形式。凝血的调节至关重要，1毫升血液的凝血潜能可以使全身纤维蛋白原在10-15秒

3、钟凝固。 抗凝血酶（AT）可与所有的丝氨酸蛋白酶（除因子VIIa以外）形成复合物，以此方式灭活他们。但AT的主要作用靶是凝血酶和因子Xa。内皮细胞附着或分泌的肝素和肝素衍生物加速上述复合物的形成速率，即加速对丝氨酸蛋白酶的灭活。 肝素加速AT对丝氨酸蛋白酶的灭活是肝素抗凝作用的基础。 蛋白C与凝血酶调节蛋白(TM)结合之后被凝血酶激活，转变成活化的蛋白C（APC）。 APC以蛋白水解方式灭活辅因子Va和辅因子VIIIa ，从而降低两个关键性的凝血反应环节，即减少因子X酶和凝血酶原酶的形成。蛋白S增进蛋白C的激活。 纤维蛋白溶解:当血凝块（血栓）形成和稳定之后，血块溶解和血管修复立刻开始。内皮细

4、胞分泌的tPA和uPA在血块上（纤维蛋白）上激活纤溶酶原，使其转变成纤溶酶。 纤溶酶降解纤维蛋白多聚体，形成小片段（降解产物，FDP）。PAI-1调节tPA和 uPA 活性；a2-PI调节纤溶酶活性。13一期止血一期止血：形成血小板凝块血小板凝块的过程。 相关项目：出血时间(BT),VWF 血小板计数及功能检测 二期止血二期止血：由凝血因子及其抑制物共同作用形 成纤维蛋白纤维蛋白的过程。 相关项目：常规四项：PT, APTT， Fib， TT；因子检测；AT, PC, PS 纤溶调节纤溶调节：纤维蛋白的降解过程。 相关项目：D-二聚体，FDP, FM, PLG等出凝血三步骤出凝血三步骤14 诊

5、断思路诊断思路 1、是否为出血性疾病？、是否为出血性疾病？2、定位诊断：、定位诊断： 一期止血障碍一期止血障碍 ？ 二期止血障碍？二期止血障碍？纤溶异常？纤溶异常？ 凝血功能障碍：内源性？外源性？共同通路？凝血功能障碍：内源性？外源性？共同通路？3、定性诊断：、定性诊断： 遗传性遗传性 or 获得性？获得性？ 凝血因子缺乏凝血因子缺乏 or 获得性抑制物？获得性抑制物？15如何诊断？如何诊断？ 病史采集及体格检查：病史采集及体格检查： 基本特征：性别、年龄基本特征：性别、年龄 出血诱因：自发出血诱因：自发 or 外伤后出血外伤后出血 出血部位及表现：出血频度出血部位及表现：出血频度 既往出血史

6、既往出血史 手术或外伤史手术或外伤史 用药史用药史 基础疾病基础疾病 家族史家族史 16一期止血与二期止血障碍的鉴别一期止血与二期止血障碍的鉴别 17诊诊 断断 思思 路路 实验室检查：筛选试验实验室检查：筛选试验 一期止血障碍：一期止血障碍： 血小板计数血小板计数 出血时间出血时间 二期止血障碍二期止血障碍 ：PT 、 APTT、 TT 、纤维蛋白原、纤维蛋白原纤溶亢进：纤溶亢进： FDP、D-Dimer 、PLG【出血性疾病的实验室检查】【出血性疾病的实验室检查】1. 筛选试验 常用有出血时间(BT)和血小板计数（PLT）（1）BT和PLT均正常：除正常人外多数是血管性紫癜。（2）BT延长

7、伴PLT减少：血小板减少性紫癜。（3）BT延长伴PLT增多：血小板增多症伴功能异常。（4）BT延长伴PLT正常：血小板功能异常或某些凝血因子缺陷所致。18 2血小板功能检测（1）粘附功能：采用血小板粘附实验（PAdT）; （2）聚集功能：常用血小板聚集实验（PAgT）; （3）释放反应：-TG、PF4、GMP-140、TSP、5-HT测定； （4）花生四烯酸代谢：TXB2、cAMP/ cGMP测定等； （5）收缩蛋白试验：常用血块收缩时间； （6）促凝活性：PF3 有效性（PF3aT）测定。19（二）（二） 凝血障碍凝血障碍-抗凝物质型止血缺陷抗凝物质型止血缺陷 1. 筛选试验: 常用APTT

8、、PT、TT。 APTT模拟内源性凝血过程，主要反映因子、因子、的变化。 PT模拟外源性凝血过程，主要反映因子、 的变化。 TT延长表明纤维蛋白原减少或血浆存在抗凝物质。20 （1）APTT和PT均正常：正常人、因子缺乏症。 （2）APTT延长伴PT正常：内源凝血途径缺陷。 有出血倾向: 血友病（甲、乙）、遗传性凝血因子缺乏症、循环中出现抗因子、或抗体、血管性血友病。无出血倾向: 因子、激肽释放酶原、高分子量激肽原缺乏。21 （3）APTT正常伴PT延长：外源凝血途径缺陷。 见于遗传性或获得性因子缺乏症，其中获得性者常见于肝病、维生素K缺乏、循环中出现抗体和口服抗凝剂等。22（4）APTT和P

9、T均延长：共同途径凝血缺陷。 遗传性和获得性因子、凝血酶原和纤维蛋白原缺陷症。获得性者主要见于肝病和DIC、口服抗凝剂、循环中抗凝血因子（、和凝血酶原）抗体出现及肝素治疗时。为明确病因，应进一步选择TT和Fg定量。 TT正常：、凝血酶原缺陷，见于肝病、维生素K缺乏。TT延长和Fg下降（0.75g/L）：低或乏纤维蛋白原血症。TT延长和Fg正常（或不低于0.75g/L）：血浆中存在抗凝物质。此时如果延长的TT可被甲苯胺蓝所纠正，表明肝素样物质增多；反之，表明FDP增多。23 （5）凝血障碍与血小板异常共存：血管性血友病、DIC等。24（三）纤维蛋白溶解亢进出血的实验诊断（三）纤维蛋白溶解亢进出血

10、的实验诊断 1. 筛选试验： FDP和D-二聚体（D-D）测定。FDP是血循环中纤维蛋白（原）在纤溶酶作用下生成的X（x）、Y（y）、D（d）、E（e）碎片，含量增高反映纤溶系统激活。 D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，其表明纤维蛋白的形成及溶解的发生，理论上可用于原发性纤溶和继发性纤溶亢进的鉴别。25（1）FDP和D-D均正常：纤溶活性正常。（2）FDP阳性伴D-D阴性：理论上只见于纤维蛋白原被降解而未有纤维蛋白降解，见于原发性纤溶。实际上在肝病、术后大出血、重症DIC、纤溶初期、剧烈运动后、类风湿因子阳性、抗Rh（D）抗体存在条件下，可出现FDP假阳性。（3）FDP阴性伴D-D阳性：理论

11、上只见于纤维蛋白被降解，见于血栓栓子自发性溶解。而在DIC、动静脉血栓形成和溶栓治疗后，可出现FDP假阴性。（4）FDP和D-D均阳性：纤维蛋白原和纤维蛋白同时被降解，见于继发性纤溶，如DIC和溶栓治疗26 2纤溶功能检测 （1）t-PA（活性及抗原性）和u-PA测定。 （2）纤溶酶原活性（PLG：a）和抗原含量（PLG：Ag）测定。 （3）纤溶酶原激活抑制物（PAI）和2-抗纤溶酶（2-PI）测定。2728遗传性缺乏遗传性缺乏 内源性途径Factor VIIIv Haemophilia血友病A: FVIII FVIII 1% 为重度缺乏 西方国家发病率 0.3 ：1000*v Von Wil

12、lebrand Disease血管性血友病 VWF; FVIII 在普通人群中占1% (多数为轻型)Factor IXv Haemophilia血友病 B: FIX FIX 20，APTT 44.7，PT 11.7，TT 15.2 血小板聚集：ADP（2um) 53.4， 53.2， 59.8 Risto(1.25) 12.7， 10.1， 15.3 vWF:Ag 21.7% ， 血浆中存在各种分子量的多聚物。 31遗传性缺乏遗传性缺乏内源性途径 Factor XI = Rosenthal disease罗森塔尔疾病 以往的不正确的名称：血友病Cv罕见v出血多样化v 15% 导致出血v见于拔牙

13、后或术后v2/3病例或病人起源于德系犹太人32遗传性缺乏遗传性缺乏 内源性途径 Factor XII = Hagemans disease哈格曼氏病v常染色体隐性遗传v流行病学：非常罕见v与出血无关v有文献报告纯合子个体的血栓风险首例确诊病人死于肺栓塞（纤溶酶原激活缺陷？）v杂合子个体没有症状病例病例3 F 缺乏症缺乏症 患者女，27岁，无出血史，无家族史，产前常规行凝血筛选试验检查，发现APTT明显延长： PT 11.6” APTT 164.5” Fib 4.23g/L TT 15.6” vWF 179% F:C 125% F:C 77.6% F:C 92% F:C 0.2%34遗传性缺乏遗

14、传性缺乏 共同凝血途径Factor II v 低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症v 严重程度: 轻度到重度 流行病学 1:2 million*Factor V 老的错误名字: Owren Parahaemophiliav 严重程度: 轻度到重度 流行病学 1:1 million*Factor X v 严重程度: 轻度到重度 流行病学1:1 million* PEYVANDI, F et al. Rare bleeding disorders -Thromb Haemost , 2009 , Volume 35 , N4 , p. 34635遗传性缺乏遗传性缺乏 外源性途径 Factor VIIv

15、严重程度: 轻度到重度 流行病学1: 500,000*PEYVANDI, F et al. Rare bleeding disorders -Thromb Haemost , 2009 , Volume 35 , N4 , p. 346病例病例4：遗传性：遗传性FVII缺乏症缺乏症 男，23岁，因血尿一个月于， 入院泌尿外科。 查体：中度贫血貌，无黄染，皮肤粘膜无出血点及紫癜，LN(-)，心肺(-)，肝脾未及。实验室检查：Hg90g/L，BPC100X109/L，尿RT，WBC少许，RBC#，肾功能正常。 因血尿原因不明请血液科会诊。 追问病史，患者出牙，拔牙时牙龈渗血，劳累后关节肿痛。家族中

16、无类似症状患者。其父母为姨表兄妹近亲结婚。 凝血因子检查：FVII：C 0.1%， 对患者家系3代12人进行了调查，先证者母亲，二弟，二妹，表弟虽无出血症状，但FVII分别为0.40，0.15，0.27，0.35。故诊断为先天性FVII缺乏。 经用PCC及输血浆治疗，患者血尿消失。 病例病例5患者李患者李，男，男，74岁岁 2011-4始无诱因全身多发浅表及深部血肿：左腘窝及始无诱因全身多发浅表及深部血肿：左腘窝及小腿血肿；左下腹部血肿小腿血肿；左下腹部血肿 15cm伴左下肢无力麻木；伴左下肢无力麻木；外院血常规、凝血功能筛查无异常发现，间断予外院血常规、凝血功能筛查无异常发现，间断予FFP输

17、注。输注。 既往无出血史；既往无出血史；94年左股骨颈骨折行手术治疗，出血不年左股骨颈骨折行手术治疗，出血不多未输血；否认特殊用药史；否认家族史；多未输血；否认特殊用药史；否认家族史； 病例病例5入院后辅助检查入院后辅助检查 血血RT：WBC 5.0*109/L Hb 110g/L PLT318*109/L 血小板聚集试验：（血小板聚集试验：（-） 凝血筛查：凝血筛查： PT 11.1S APTT 22.8S TT 16.4S Fib 4.14g/L CONTD 因子因子XIII定性试验（尿素溶解试验）：阳性定性试验（尿素溶解试验）：阳性 F XIII:C 0.1%因子因子XIII抑制物初筛试

18、验：阳性抑制物初筛试验：阳性 诊断：获得性诊断：获得性XIII因子抑制物因子抑制物 获得性获得性XIII因子缺乏因子缺乏 获得性缺乏：更为常见，多因自身抗体导致；可能病获得性缺乏：更为常见，多因自身抗体导致；可能病因包括药物（异烟肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、因包括药物（异烟肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、SLE、炎症性肠病等、炎症性肠病等 41遗传性缺乏遗传性缺乏 成年人正常范围v Factors VIII, IX, XI, XII (内源性途径) 60 - 150%v Factor VII (外源性途径) 55 -170%v Factors X, V, II (共同性途径) 70

19、 -120%42获得性因子缺乏获得性因子缺乏 获得性因子缺乏症通常是同时存在多种因子缺乏 弥漫性血管内凝血DIC 纤溶亢进 维生素K依赖凝血因子缺乏(II, VII,IX, X)v新生儿维生素K缺乏v阻塞性黄疸v肠道吸收不良v药物43获得性因子缺乏获得性因子缺乏 肝病v肝硬化，肝炎等首先Factors VII and X ，然后factor IIFactor V 最后下降。一旦出现 肝脏损害 自身免疫性抑制物v凝血因子抗体 正常凝血蛋白丢失v严重的肾病综合征 口服抗凝剂(VKAs)治疗病例病例5 一例典型的抗磷脂血栓综合征一例典型的抗磷脂血栓综合征 患者女，双耳廓明显坏死，病理切片检查发现明显

20、的血管梗塞灶，询问病史得知该患者有3次流产史，2次死胎史，抗磷脂抗体检查结果发现：抗心磷脂抗体IgG、IgM、IgA均为强阳性，狼疮抗凝物阳性，获得性抗活化的蛋白C亦为阳性。抗磷脂抗体（APA）：包括狼疮抗凝物（LA），抗心磷脂抗体（ACA），主要通过竞争性抑制磷脂的作用而产生抗活化的蛋白C（APCR）现象，进而引起抗磷脂血栓综合征。 病例病例6 患者、女、41岁，因“反复关节疼痛、皮下出血2月余”于入院。 2月余前患者出现关节疼痛，以膝关节、踝关节、肘关节等大关节为主，自予药酒擦拭后疼痛缓解，但擦拭处出现大块瘀斑，于当地医院予对症处理后有所好转，但症状反复出现，期间无服用特殊药物，无误食老鼠

21、药等毒药，无蛇虫咬伤史。 既往体健，于2009年12月曾行剖宫产，产后大出血，经止血、输血等治疗好转。无相关家族史。 体格检查：Bp124/68mmHg，轻度贫血貌，四肢及右髂前上棘见大块瘀斑，右下肢肿胀，皮温稍高，有压痛，全身皮肤未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心肺查体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正常。辅助检查辅助检查 外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿瘤细胞； 外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占2%，血小板少见； 血常规：WBC 12.54109/L，Hgb 88g/L，PLT 273109/L； 凝血功能：

22、APTT 65.4sec，FIB 5.35g/L。 入院诊断： 凝血功能障碍查因： 结缔组织疾病？ 获得性凝血功能障碍？ 入院后即予输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、维生素K1、止血敏等止血治疗，并完善相关检查。血常规：WBC 8.4109/L，RBC 2.631012/L ，Hgb 79g/L，PLT 270109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039；凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec（参考值：），FIB 4.94g/L，TT 15.5sec；空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七项、肿瘤三

23、项、贫血三项均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L，IgM 0.24g/L，C3、C4正常；乙肝两对半：HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性；HBV-DNA荧光定量 500IU/ml；术前免疫三项正常；ENA抗体全套、ANCA、ACA均正常；地贫一套、G6PD活性、Coombs test及Hams test均正常； 胸片、心电图均正常； 腹部+盆腔B超：肝脾胰不大，未见占位，子宫及双附件区未见占位； 全腹+盆腔CT：肝脾轻度增大，两侧胸腔少量积液，左侧胸膜增厚粘连，胆、胰、双肾及输尿管、膀胱、子宫、双侧附件区未见明显异常；： F:C 2

24、.2%（参考值：77.3-128.7%）， F:C 74.6%，F:C 91.4%，F:C 47.8%， F:C 88.5%，F:C 129.4%，F:C 86.5%， F:C 89.2%；：血友病筛查+vwf： APTT 84.7sec（参考值：）， Fib 4.01g/L， 因子（：C） 1%（参考值60.0-150.0%）， 因子（：C） 117%， 血管性血友病因子（VWF：Ag） 112%（参考值50.0-160.0%）；：因子抑制物检测： 25.2Bethesda单位数/ml（参考值：正常人为0个Bethesda单位数/ml）。 结合病史及上述检查结果，基本排除血管性血友病、结缔组

25、织疾病、免疫性血小板减少症、肿瘤、药物、家族遗传等原因致凝血功能异常，考虑患者第二次妊娠产生抑制物致使因子缺乏， 诊断：获得性血友病。诊断：获得性血友病。治疗观察表治疗观察表 120/921/922/923/924/925/926/927/928/929/930/91/10血浆(ml/d)400400400400400400凝血因(U)1800180024002400地塞米松(mg/d)101010101010105555美卓乐(mg/d)24CTX(mg/d)200200200200皮肤瘀斑+APTT（sec）84.783.289.9因子抑制物（Bethesda单位数/ml）25.232.4

26、因子（：C）（%）2.2 12治疗观察表治疗观察表 214/1019/1026/1027/102/119/1110/115/1210/117/2美罗华(mg/m2/d)375mg/m2375mg/m2375mg/m2375mg/m2美卓乐(mg/d)241244皮肤瘀斑+一一一一一一一一APTT（sec）62.251.446.241.235.746.135.743.6因子抑制物（Bethesda单位数/ml）15.361.30.80.80.4因子（：C）（%）43810312210360病例病例7-鼠药中毒鼠药中毒 抗凝血灭鼠药，如氯杀鼠、溴敌隆等，主要靠破坏抗凝血灭鼠药，如氯杀鼠、溴敌隆等，

27、主要靠破坏凝血机制灭鼠，起效慢，毒力具有选择性，有特效解毒凝血机制灭鼠，起效慢，毒力具有选择性，有特效解毒剂。因而抗凝血灭鼠药已成为目前应用最广的灭鼠药。剂。因而抗凝血灭鼠药已成为目前应用最广的灭鼠药。 汪尤利等报道，在汪尤利等报道，在1996 年至年至2005 年期间，景德年期间，景德镇市鼠药中毒患者占各类中毒病例的镇市鼠药中毒患者占各类中毒病例的18 0%( 772 /4 289) 。据美国毒物中心统计，。据美国毒物中心统计，2000 年至年至2003 年间，每年间，每年约有超过年约有超过16 000 人鼠药中毒，人鼠药中毒，4 年共有年共有65 891 人因鼠药人因鼠药中毒住院，其中以第二代抗凝血灭鼠药中毒潜伏期长，临床出中毒住院，其中以第二代抗凝血灭鼠药中毒潜伏期长，临床出血症状重，且患者易反复长时间出血，病死率高，尤为引人关血症状重，且患者易反复长时间出血，病死率高，尤为引人关注。注。鼠药中毒的临床表现鼠药中毒的临床表现 出血是最常见的临床表现。出血是最常见的临床表现。 因发生抗凝血灭鼠药中毒后，体内已活化的维生因发生抗凝血灭鼠药中毒后，体内已活化的维生素素K 依赖凝血因子依赖凝血因子、X仍能发挥作用，而它们仍能发挥作用，而它们的半衰期分别是的半衰期分别是60 70 h、6 8 h、12 24 h、48 72 h，因而出血症状可出现于服药后，因而出血症状可出现于服药