全羧化酶合成酶缺乏症诊疗指南

1、全羧化酶合成酶缺乏症诊疗指南概述全羧化酶合成酶缺乏症(holocarboxylase synthetase deficiency HLCS)是导致 多种羧化酶缺乏(MCD )的病因之一。由于HLCS基因突变导致HLCS活性下降， 不能催化生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合，从而影响多种羧化酶的活性，使 脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，与生物素酶缺乏相同，导致 异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状，大部分患者对生物素治疗效 果显著。病因和流行病学HLCS是由于编码全羧化酶合成酶的基因 HLCS突变导致全羧化酶合成酶活性 降低，生物素合成障碍所致的是有机酸血症。日本患病率

2、约 1/100000;中国患病率 尚不清楚。上海交通大学附属新华医院小儿遗传代谢病研究室近 8年在临床高危儿 中诊断21例MCD缺乏症，其中HLCS缺乏症19例(占90.5%)。临床表现HLCS缺乏症患儿多在新生儿、婴儿早期发病，北京协和医院报道的11例HLCS 缺乏症病患儿发病集中在生后 3周6个月，仅3例1岁后发病；也有晚发型HLCS 缺乏症。临床表现与生物素酶缺乏相似，无特异性，主要有喂养困难、呕吐、腹泻、 肌张力低下、惊厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、发育落后、顽固皮疹、脱皮，可 合并酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症等。皮肤损害中大部分患者在头面部、颈部、 躯干、臀部等部位皮肤红疹或红斑、

3、溃烂或水疱、糠状或片状鳞屑，或皮肤干糙、 脱皮等，少数仅在口周、眼周、肛周局部出现皮疹。HLCS缺乏症患者不伴听力或视力障碍，不同于生物素酶缺乏症。辅助检查1. 血串联质谱酰基肉碱检测血 3-羟基异戊酰肉碱(3-hydroxyisovlerylcarnitine，C5-OH)增高，可伴有丙酰肉碱(propionylcarnitine，C3)或 C3与乙酰肉碱(acetylcarnitine, C2)比值增高。2. 尿气相色谱质谱有机酸检测 3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟 基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，可伴有乳酸、丙酮酸、 3-羟基 丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代谢产

4、物明显增高。3. 酶活性测定常规生化指标、串联质谱分析及尿气相色谱质谱分析难以区别HLCS缺乏症与生物素酶缺乏，由于目前国内尚未开展 HLCS活性测定，故只有 通过生物素酶活性测定进行鉴别，HLCS缺乏症患者其生物素酶活性正常。诊断根据临床表现与实验室检查诊断为多种羧化酶缺乏症，然后进一步通过生物素 酶活性测定，若生物素酶活性正常，则诊断为 HLCS缺乏症。HLCS基因分析从分 子水平明确HLCS缺乏症的诊断，并为产前诊断提供依据。鉴别诊断1生物素酶缺乏症患者临床表现及尿液有机酸谱、血液酰基肉碱谱与生物素酶 缺乏症患者类似，目前可通过生物素酶活性测定及基因分析进行鉴别诊断。生物素 酶缺乏者生物

5、素酶活性明显降低，基因突变分析可明确诊断。2其他主要导致C5-OH增高的有机酸代谢病3-羟基-3-甲基戊二酸尿症(HMG), 3-甲基巴豆酰辅酶羧化酶(MCC )缺乏症等鉴别详见相关章节。3其他原因如与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮肤黏膜淋巴结综合征等鉴 别。治疗HLCS缺乏症患者一经诊断，立即补充生物素 1040mg/d，也有报道在新生儿 期后发病者，给予小剂量生物素也有效，辅助左卡尼汀100300mg/ (kg d)。对于重症患者，如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质0.51.0g/(kg -d)， 补充大量葡萄糖供能，纠正酸中毒。多数患者生物素治疗数日至2周，临床症状可明显改

6、善，生化指标正常化；治疗12周后皮疹、糜烂等明显好转或消失，尿异常 代谢产物一般在治疗后14周下降至正常；但血C5-OH浓度下降较缓慢，多在治疗后36个月后降至正常。然后少数患者生物素维持剂量3040mg/d治疗后，血C5-OH浓度仍增高，但尿代谢产物正常，临床无症状。有文献报道部分患儿对一般 药理剂量生物素治疗仅部分有效，需要的生物素治疗剂量较大，甚至高达100200mg/d，因此有些病例即使在大剂量生物素治疗后病情仍有进展，需终身治疗。诊疗流程（图44-1）临床疑似患者、新生儿筛查阳性血串联质谱检测 丿结果正常'尿气相质谱检测排除HLCSC5-OH增高3-羟基丁酸、3-羟基异戊酸及

7、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高HLCS基因检测到变异1确诊HLCS治疗图44-1全羧化酶合成酶缺乏症诊疗流程参考文献1 Morrone A, Malvagia S, Donati MA, et al. Clinical findings and biochemical and molecular an alysis of four patie nts with holocarboxylase syn thetase deficie ncy. Am J Med Ge net, 2002,111(1):10-18.2 Suzuki Y, Yang X, Aoki Y, et al. Mutations

8、in the holocarboxylase synthetase gene HLCS.Hum Mutat,2005,26:285-290.3 Van Hove JLK, Josefsberg S, Freehauf C, et al. Management of a patient withholocarboxylase synthetase deficiency. Mol Genet Metab, 2008, 95:201-205.4 王彤,叶军,韩连书，等.12例多种羧化酶缺乏症的基因突变分析中华医学遗传学杂志，2009,26(5):504-510.5 Ban daralage SP, Farn aghi S, Dulhu nty JM, et al.A nten atal and