合成抗菌药物分析

1、合成抗菌药物分析前言前言合成抗菌合成抗菌药物药物是一类能抑制或杀灭病原微生物的药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物物(化学治疗剂化学治疗剂)磺胺类磺胺类喹诺酮类喹诺酮类抗结核类抗结核类抗真菌类抗真菌类常见的氟喹诺酮类药物常见的氟喹诺酮类药物喹诺酮类喹诺酮类结构通式结构通式A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）一、化学结构与性质一、化学结构与性质（一）化学结构（一）化学结构喹啉羧酸：诺氟沙星萘啶羧酸：依诺沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西诺沙星喹诺酮类药物分类喹诺酮类药物分类-化学结构化学结构喹诺酮类兴味喹诺酮类兴

2、味常见药物常见药物吡哌酸吡哌酸喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物诺氟沙星诺氟沙星喹诺酮类兴味喹诺酮类兴味常见药物常见药物环丙沙星环丙沙星喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物左氧氟沙星左氧氟沙星喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物加替沙星加替沙星喹诺酮类兴味喹诺酮类兴味常见药物常见药物司帕沙星司帕沙星喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物莫西沙星莫西沙星喹诺酮类药物分类喹诺酮类药物分类-抗菌活性抗菌活性u抗革兰氏阴性菌药物（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸 -抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短u抗革兰氏阳性菌药物（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌酸 -对肠

3、道、尿路感染有效 -副作用少，在体内稳定革兰氏染色反应呈红色（复染颜色）的细菌称为革兰氏阴性细菌，用G-表示。 革兰氏染色反应呈蓝紫色（复染颜色）的细菌称为革兰氏阳性细菌，用G+表示。 革兰氏染色反应是细菌分类和鉴定的重要性状。它是1884年由丹麦医师创立的。细菌先经碱性染料结晶染色，而经碘液媒染后，用酒精脱色，在一定条件下有的细菌此色不被脱去，有的可被脱去，因此可把细菌分为两大类，前者叫做革兰氏阳性菌（G+），后者为革兰氏阴性菌（G-）。为观察方便，脱色后再用一种红色染料如碱性蕃红等进行复染。阳性菌仍带蓝紫色，阴性菌则被染上红色。 【发展概况与分代发展概况与分代】u 分代 代表药 u第一代(

4、1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势u 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用u第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染u (G(G- -, ,除铜绿除铜绿) )u第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染u (G(G- -, ,铜绿铜绿, ,部分部分G G+ +

5、) )u第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 u (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,部分厌氧菌部分厌氧菌) )u第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 u (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,厌氧菌厌氧菌) )u （二）性质（二）性质氮氮酸碱两性酸碱两性羧基羧基在水和乙醇在水和乙醇中溶解度小中溶解度小溶解溶解性性碱性和酸性中有碱性和酸性中有一定的溶解度一定的溶解度具有共轭基团具有共轭基团,有紫有紫外吸收特性外吸收特性紫外吸收光紫外吸收光谱特性谱特性无无环丙环丙沙星沙星氧氟

6、沙氧氟沙星星旋光旋光性性左氟沙星左氟沙星有有遇光可遇光可分解分解分解分解反应反应产生光产生光毒性毒性3,4位为羧基和酮羰基的药位为羧基和酮羰基的药物物,与金属离子络合与金属离子络合与金属离子与金属离子反应反应活性会活性会降低降低与丙二与丙二酸反应酸反应喹诺酮类药物为叔胺化合物喹诺酮类药物为叔胺化合物,与与丙二酸在酸酐中共热时丙二酸在酸酐中共热时,有有棕色棕色红色红色紫色紫色蓝色蓝色对叔胺有选择性对叔胺有选择性,但机但机理尚不清楚理尚不清楚二、鉴别试验二、鉴别试验紫外分光紫外分光光度法光度法喹诺酮类药物分子结构具有共轭喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系体系,在紫外区有最大吸收波长在紫外区有最大吸收

7、波长,可用来鉴别可用来鉴别TLC法法展开展开,比移值比移值,对照对照HPLC法法保留时间保留时间,峰面积峰面积红外红外IR杂质杂质来源来源工艺杂质工艺杂质降解杂质降解杂质生产过程生产过程贮运过程贮运过程原料、试剂、原料、试剂、中间体、副产中间体、副产物、异构体物、异构体贮藏、运输贮藏、运输、使用过程、使用过程中产生中产生三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查氧氟沙氧氟沙星中有星中有关物质关物质通过通过HPLC法检查法检查非水溶液滴非水溶液滴定法定法紫外分光光紫外分光光度法度法高效液相色高效液相色谱法谱法四、含量测定四、含量测定u非水溶液滴定法 喹诺酮类药物具有酸碱两性的物质，而且大部分该类药物为疏水

8、性，在pH6-8范围类水溶性较差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定中，以碱量法最常用。u紫外分光光度法 分子结构中具有共轭体系，在紫外区有特征性吸收。又它们具有酸碱两性特征，在碱性或酸性中皆可溶解，并且稳定性良好。因此，可利用吸收系数或对照品对照法进行含量测定。磺胺类药物磺胺类药物开创了用化学药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元治疗感染疾病的新纪元建立了建立了抗代谢学说抗代谢学说对医药的两大贡献对医药的两大贡献使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径磺胺类药物的发现磺胺类药物的发现u1932年Domagk发现了百浪多息u对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用u为提

9、高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。 可溶性百浪多息基本结构基本结构SO2N H2H2NSNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOH认为是认为是-N=N-作用作用CH3CONHSO2NH2其代谢物：其代谢物：体内外均有活性体内外均有活性对氨基苯磺酰胺基本结构对氨基苯磺酰胺基本结构对氨基苯磺酰胺u1935年合成了对氨基苯磺酰胺u在体内体外都有抑菌作用 40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等合用可

10、使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。 目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。一、化学结构一、化学结构磺胺嘧啶磺胺嘧啶总的结构总的结构磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑总的结构总的结构磺胺多辛磺胺多辛总的结构总的结构磺胺异恶唑磺胺异恶唑总的结构总的结构芳伯芳伯胺基胺基磺酰磺酰胺基胺基磺胺嘧啶磺胺嘧啶显棕红色显棕红色磺胺脒显磺胺脒显玫瑰紫色玫瑰紫色磺胺醋酰磺

11、胺醋酰可显棕色可显棕色磺胺熔融磺胺熔融显紫蓝色显紫蓝色多为白色或类白色结晶性粉末多为白色或类白色结晶性粉末二、理化性质二、理化性质性状性状熔熔 融融 变变 色色 碱性碱性酸性酸性磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基, 在酸在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应性条件下与亚硝基发生重氮化反应,再与再与-萘萘酚发生偶合反应酚发生偶合反应,产生橙黄色或猩红色偶氮化产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉淀合物沉淀芳伯胺基反应芳伯胺基反应药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼活泼,可被金属离子如银铜钴取代可被金属离子如银铜钴取代,生成不生成不同颜

12、色的金属盐沉淀同颜色的金属盐沉淀磺酰氨基反应磺酰氨基反应磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响氨基的影响,在酸性条件下可发生卤代反应在酸性条件下可发生卤代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉淀生成白色或黄白色的溴化物沉淀.苯环上的反应苯环上的反应主要是主要是N1上取代基的反应上取代基的反应,取代基为含氮取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,还可发生溴代反应还可发生溴代反应.N1和和N4上取代基的反应上取代基的反应磺胺醋磺胺醋酰钠显酰钠显蓝绿色蓝绿色磺胺多磺胺多辛显黄辛显黄绿色放绿色放置变淡置变淡蓝色蓝色磺胺异磺胺异

13、恶唑显恶唑显棕色放棕色放置变暗置变暗绿色绿色磺胺嘧磺胺嘧啶显黄啶显黄绿色，绿色，放置变放置变紫色紫色磺胺甲磺胺甲恶唑显恶唑显草绿色草绿色磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐,这些钠盐这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随色随N1取代基不同而不同。取代基不同而不同。金属离子的取代反应金属离子的取代反应NaOH不能过量不能过量,否则实验会失败？否则实验会失败？机理机理三、鉴别性质三、鉴别性质橙黄橙黄-猩红色猩红色重氮重氮-偶合反应机理偶合反应机理芳胺反应机理芳胺反应机理火焰鲜黄色火焰鲜黄色磺酰醋酸钠磺酰醋酸钠钠盐反应钠盐反应红外指纹特征红外指纹特征红外分光光度法红外分光光度法峰面积峰面积保留时间保留时间HPLC法法TLC法法碱性溶液的澄清度与颜色碱性溶液的澄清度与颜色酸度酸度特殊杂质检查特殊杂质检查氯化物检查等氯化物检查等四、特