智能减肥：肥胖疫苗的研究.docx

1、综述智能减肥：肥胖疫苗的研究朱路李华荣【摘要】超重与肥膊发病率在全世界范围内逐年增高，其与2型施尿病及其并发症、心血管疾病及其他多种代谢性疾病的发生、发展密切相关。脂胖导致了许多问题，但以往治疗肥胖的方法有限，针对性的临床治疗方法不良反应多、依从性差、长期效果不稳定。基因工程研究的发展为治疗肥胖寻找到了新的目标和艳点，肥胖疫苗也许是未来预防和治疗超重、肥胖及其并发症的新方法，谖文就相关的疫苗研究进展作一综述。【关键词】疫苗；肥胖；治疗Asmartsolutiontooverweight:researchintheobesityvaccineZHULu,UHua-rong.Departmento

2、fPharmacy,JingzhouCenterHospital,Jingzhou434020,ChinaAbstractOverweightandobesitybecomemoreandmoreprevalentthroughouttheworld,whicharecloselyassociatedwithtype2diabetesandrelevantcomplications,cardiovasculardiseasesandmultiplemeta-bolicdisorders.Clinicallherapicsmaycauseavarietyofadverseeventswithpo

3、orcomplianceandunstablelong-termefiect.Recentprogressesinthefieldofgeneticengineeringmayofferanovelandeffectivetargettotreatobesitybycreatingvaccinecandidates.Obesityvaccinesmayserveanefiecliveapproachtopreventandtreatoverweight,obesityandtheircomplicationsinthefuture.Thispaperprovidesareviewofnewde

4、velopmentsinthisarea.Keywords】Vaccine；Overweightandobesity；Treatment肥胖是指一定程度的超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是样油三酯积聚过多而导致的一种状态。食物摄入过多或机体代谢改变会导致体内脂肪积聚过多，造成体质量过度增长并引起人体病理、生理改变，会引发心血管疾病、2型糖尿病和其他多种代谢性疾病:。人们一般认为，运动加饮食治疗是减肥最有效的手段，但这种方法依赖于人的主动积极性，需要长期坚持，且运动和节食中断后体质最容易反弹。目前，一些治疗肥胖的药物已被研制出并上市，比如奥利司他、氯卡色林但是，这些治疗药物只在服药期间有效，需

5、要长期服用，并伴随有许多不良反应，例如西布曲明、利莫那班因为严重的不良反应已经退出市场6刀。另外，外科手术也是一种治疗方法，可以消除脂肪，无反弹现象，但会带来手术风险，并且价格昂贵，适用范围窄，也不是理想的方案。近年来，随着基因研究的发展，肥胖疫苗的诞生为防治肥胖及其相关并发症带来了新希望。疫苗是用细菌、病毒、肿瘤细胞等制成的可使机体产生特异性免疫的生物制1）01:10.3969/g.i&sn.0253-9802.2014.07.003作者单位：434020荆州，荆州市中心医院药荆科剂，通过接种使接受方获得免疫力。最新研究表明，疫苗接种也许是行之有效的治疗肥胖的方法。最近，针对胃饥饿素

6、、生长抑素、IL.1°疫苗、腺病毒36、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（FABP4）等疫苗的研究正在进行中。一、胃饥饿素疫苗一种治疗肥胖的策略是通过阻断内部信号来减少食欲，降低体质量。目前，对抗肠肽，胃饥饿素的免疫制剂已经进入一期或二期临床试验8：。胃饥饿素是一种食欲调控激素，会导致人体产生饥饿感，其水平在餐前升高，餐后下降，很多器官和组织可以分泌胃饥饿素，比如脑、肺、胰岛等，但其主要来自于大肠和小肠9Wjo胃饥饿素可以增加食欲和体质量、减少能量:消耗，但会导致情绪上的不良反应。有研究用胃饥饿素结合非传染性的病毒来引发机体免疫反应，产生抗体，机体通过抗体抑制胃饥饿素皿.。为证明胃饥饿素作为

7、疫苗使用的可能性，有学者将合成的胃饥饿素类似物做成半抗原并将其注射入老鼠体内获得免疫，相比未免疫的老鼠，免疫的老鼠有高抗体水平，呈现低体质量和高消耗状态，且肾上腺索水平亦较低，肾上腺素可以通过调节中枢神经系统来增加食欲，因此降低其水平也有助于治疗肥胖，3-，41o上述的研究显示胃饥饿素疫苗可以维持体内能量稳态，提示其可能是一种有效的肥胖治疗疫苗。二、生长抑素疫苗生长抑素具有很多作用，其可以抑制胰腺荷尔蒙释放，抑制胰岛分泌，抑制胰高糖素释放。在肥胖动物模型和人体试验中.阻断生长抑素的产生有积极作用3）。例如有研究显示，接种生长抑素疫苗JH17和川18产生生长抑素抗体的老鼠，在初次注射疫苗后4d,

8、体质量就减轻12%-13%,接种6周后，老鼠摄入食物明显减少，至实验最后阶段，相比研究开始时，分别使用2种疫苗JH17和JH18的老鼠体质量分别增长4%和7%,而未接种疫苗的老鼠体质域却增长15%,实验研究表明，生长抑素疫苗的作用是明显的，但有其局限性，疫苗抗体作用是短效的，内在的生长抑素无法再次激活抗体，要保持长期疗效必须多次接种疫苗m：。三、IL-lp疫苗类病毒颗粒（VLP）有着与病毒相似的结构，却没有足够的基因信息去复制，因此相比活病毒疫苗更安全，而且不存在先天免疫1，7-，9o当VLP集聚时，单股的RNA激活了Toll样受体7和8.诱生了刺激性分子和细胞因子，引起抗原特异性IgG2a反

9、应如。使用化学结合，把这些抗原结合到VLP表面可激活潜在的抗体。以VLP结合江.邛的疫苗可以诱发IL-ip的抗体来治疗糖尿病】。IL-1?会诱导胰岛细胞凋亡，使0细胞受损。阻断IL-1可改善2型糖尿病患者的症状，当用IL-1&结合VLP用于免疫后，可以产生高滴度的IL-lp抗体这种抗体在动物RF模型中起到了保护作用，也改善了动物肥胖模型的糖尿病症状成。四、腺病毒疫苗近来的研究发现，感染病毒和细菌会致肥胖和代谢性疾病助。因此，预防和治疗特定病毒和细菌感染有助于肥胖的治疗。腺病毒36会导致肥胖，但却提高了胰易敏感性一29。腺病毒36是一种血清D型腺病毒，有明显的抗原性:。感染腺病毒36的动

10、物体内脂肪含量较高，但血脂水平较低。根据流行病学数据，美国肥胖人群中30%者体内有腺病毒36抗体，而正常人群中只有11%者体内有腺病毒36抗体另外一些国家的研究也有报道感染腺病毒36与肥胖密切相关，腺病毒36感染在肥胖女性中更为常见，并巳多为增加皮下脂肪而不是内脏脂肪3"。腺病毒36导致肥胖的机制或许与其能增加单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、诱发炎症反应有关纳。有关腺病毒36疫苗的研究显示，老鼠分别被注射活腺病毒36以及经紫外线照射未激活的腺病毒36,并以注射空白试剂作对照，接种4d后，活腺病毒36组的附睾脂肪垫增大了，而未激活的腺病毒36组没有出现此现象；老鼠在实验90d后被处死，

11、解剖发现，活腺病毒36组的附碧脂肪垫增大了，而旦脂肪堆积处有炎症，而未激活腺病毒36组的体质量和附睾脂肪垫却与空白对照组相似，相比活腺病毒36组，脂肪堆积处的炎症因子和免疫细胞更少，吨。总的来说，未激活的腺病毒36对感染腺病毒36所致的肥胖有效，其明显减少了动物体质景的增长和炎症的发展，可以作为一种潜在的疫苗来预防腺病毒36导致的肥胖。从研究来看，相比内脏脂肪，腺病毒36疫苗对皮下脂肪肥胖似乎更有效。五、FABP4疫苗有研究表明，FABP4除了具有运输脂肪酸的作用外，还具有调节代谢的作用，其与肥胖患者的代谢综合征密切相关，比如非酒精性脂肪肝、左心室舒张功能异常、2型糖尿病。目前，FABP4已成

12、为一个治疗靶点（4,43o国内学者使用大分子最FABP4直接作为抗原，用弗氏佐剂乳化后免疫高脂喂养的小鼠，发现产生FABP4抗体的小鼠血糖、血脂和胰岛素水平明显下降，肝脏脂肪沉积减少，主动脉泡沫细胞聚集降低，糖脂代谢紊乱状态得到改善，这为肥胖诱导的胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的治疗提供了新的方向3。FABP4疫苗对动物肥胖模型及其并发症的效果突出，但仅对雌性有效。六、小结肥胖疫苗也许会成为未来治疗超重、肥胖与其相关并发症的新途径，本文提到的几种疫苗各有特点，比如生长抑素疫苗属于短效疫苗，需要多次接种；腺病毒36疫苗对皮下脂肪作用更好；FABP4疫苗仅对雌性作用明显。当然，疫苗治疗也存在一定潜在风险

13、，由此产生的抗体会长期持续发挥作用，如果发生不良反应，短期之内很难消除。因此，还有待进行更多严谴的肥胖疫苗动物实验和临床前期实验，并进行长时间观察和综合评价，才能将肥胖疫苗正式推广于临床。参考文献1'EckelRH,KahnSE,FerranniniE,etal.Obesityandtype2diabetes：whatcanbeunifiedandwhatneedstobeindividualized?JClinEndocrinolMetab,2011,96：1654-1663.2 MbanyaJC,AssahFK,SajiJ,etal.Obesityandtype2diabetesi

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