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1、治疗性疫苗的研究进展刘莉晏爱芬(保山学院生物与化学系，云南保山678000)摘要治疗性疫苗通过打破机体的免疫耐受，提高机体的特异性免疫反应,对一些目前尚无有效治疗药物的传染性疾病、肿瘤等起到治疗作用。介绍了治疗性疫苗的发展简史、机理和临床最新进展。关键词治疗性疫苗;特异性免疫反应;免疫治疗中图分类号Q1文献标识码A文箪编号1674-9340(2010)02-026-03收稿日期：2010-03-04作者简介:刘莉(I973-).女，云南保山人.保山学院生物与化学系.副教授.硕士，研究方向为生物学教学及研究。治疗性疫苗(TherapeuticVaccine)是近年建立和发展起来的免疫治疗新概念，

2、是指能够打破慢性感染者体内免疫耐受，重建或增强免疫应答的新型疫苗。治疗性疫苗能在已患病个体诱导特异性免疫应答，消除病原体或异常细胞,使疾病得以治疗，是抗病毒、抗肿瘤的新治疗手段。主要应用于目前尚无有效治疗药物的疾病，如:肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等。治疗性疫苗作为一种新型的以治疗为目的的疫苗，是传染病综合性治疗中一种提高免疫应答能力的辅助手段,具有广阔的发展前景匹29。本文主要对治疗性疫苗近几年来的研究进展概况简单作一综述。1. 治疗性疫苗的发展简史100多年前，抗生素还未发明，人们对微生物感染性疾病缺乏有效的治疗手段。1890年Koch提出用结核菌素和甘油悬液作为背部皮下

3、注射治疗结核病,这种方法类似“以毒攻毒”法，但因治愈率低，全身反应重和死亡率高而告失败。1902年Wright用加热灭活的金葡菌苗治疗复发性疗病，发现菌苗能增强患者血清对葡萄球菌的凝集力，他认为接种相应菌苗可提高对传染性病原体的天然免疫力并首先提出了疫苗疗苗学说。Wrighl成为现代疫苗疗法的奠基人。20世纪初期,疫苗疗法得到了广泛应用，主要用于治疗慢性或复发性细菌性疾病如葡荷球菌性皮肤病和慢性淋病。1940年后，疗效卓著的抗生素成为治疗传染病的主要手段,使疫苗疗法进入低潮。最近几年,由于证实疫苗疗法能增强AIDS患者对HIV的天然免疫力，使其又成为研究的热点5-气治疗性疫苗的种类和作用机理目

4、前国际上正在研究的治疗性疫苗有单纯病毒疫苗、重组活病毒疫苗、合成肽疫苗、重组抗原疫苗及DNA疫苗等几类。"-七作用机理：治疗性疫苗是在机体已经感染病毒之后再注射疫苗，此时机体已经具有病毒的抗原，但由于机体免疫反应的部分缺陷，不能发挥作用，治疗性疫苗通过不同途径把微生物抗原提呈给免疫系统，来弥补或激发机体的免疫反应(特别是细胞毒性T细胞,CTL的杀伤活性)从而达到清除病毒的治疗作用14取&四。还有一种说法是机体接受治疗性疫苗后，刺激TPB细胞增殖，激活巨噬细胞，促进NK细胞杀伤肿瘤细胞,从而发挥免疫增强作用。例如卡介苗治疗肿瘤就是通过增强机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用而辅助治

5、疗肿瘤，使患者的免疫系统在对新的基因重组体产生反应的同时，也同时排斥打击自身类似的病原,从而达到治疗效果。DNA疫苗的出现被称作疫苗史上的第三次革命，它的机制还不十分清楚，目前有几种解释:含病原体的DNA疫苗被导入宿主的肌细胞或皮肤细胞后，可在肌细胞内表达病原体的蛋白质抗原,经加工后形成的多肽抗原可与宿主细胞MHC类和MHC类分子结合,并被提呈给宿主的免疫识别系统，从而引起特异性体液和细胞免疫应答。另一种观点认为肌细胞的直接参与并非必需，目的基因从肌细胞分泌出来后，被巨噬细胞或树突状细胞吞噬、提呈，分别在MHC和MHC分子的限制下,诱导CTL前体、B细胞和特异性T细胞。还有一种解释是用DNA免

6、疫时，肌细胞和抗原提呈细胞均被感染，引起细胞亚群的同时活化，从而产生特异性细胞免疫应答。2. 某些治疗性疫苗的研究现状近几年来，治疗性疫苗的研制工作在AIDS、慢性乙型肝炎、肿瘤、自身免疫病、移植排斥等多种疾病领域均取得了可喜的进展。3.1AIDS疫苗艾滋病目前尚无一种有效的治疗措施，治疗性疫苗为艾滋病的研究提供了崭新的思路。目前应用DNA免疫和用抗原抗体重组方法制备新型的HIV治疗性疫苗正在进行中。研究结果显示,不同的艾滋病疫苗分别具有很好的耐受性、或使T细胞产生CTL反应和抗体反应，即广泛的HIV特异性免疫反应等优点""气3.2乙型肝炎治疗性疫苗慢性HBV感染者或携带者

7、具有发生肝细胞癌的潜在危险，而至今尚无有效治疗乙型肝炎的药物。目前，乙肝治疗性疫苗的研究在多分子蛋白疫苗、抗原抗体复合物表位疫苗及DNA疫苗方面均取得一定的进展，部分新型疫苗甚至能部分消除肝细胞内eee,为治疗慢性乙肝提供了新的手段。虽然乙肝治疗性疫苗研究取得了不少成功经验，但离研制真正能推广使用的治疗性疫苗尚有距离，还需要科研工作者们不断的努力和探究"5。3.3幽门螺旋杆菌的治疔性疫苗幽门螺旋杆菌感染的传统治疗方案面临着耐药性和依从性差的问题，而其治疗性疫苗有很大的发展潜力。目前已有的治疗性疫苗有以下几类：幽门螺旋杆菌(HP)抗原蛋白加佐剂、表达尿素酶抗原的减毒沙门氏菌疫苗、HP裂

8、解物加上佐剂、HP的灭活全菌疫苗、注射用的多成份疫苗，实验证明它们均能有效地清除幽门螺旋杆萌，并呈现出一定的优势。3.4子宫颈癌治疗性疫苗子宫颈癌与人乳头病病毒(HPV)密切相关。分子生物学、免疫学、多肽生化等学科的迅猛发展推动了子宫颈癌治疗性疫苗的研究。目前重组蛋白疫苗、多肽疫苗已进入二期临床试验，并显示出良好的前景”-吧3.5单纯疱疹病毒(HSV)疫苗迄今HSV治疗性疫苗的研究最为迅速。自80年代中期,Stanbery等已应用豚鼠作为疱疹病毒感染模型研究疱疹病毒疫苗降低复发率及减轻感染病损。目前，用更多的不同HSV抗原组合以及用新的佐剂以增强疫苗的治病效果正在进行中。3.6自身免疫病疫苗目

9、前类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、格林-2巴利综合征(GBS)、1型糖尿病等器官特异性疾病以及器官非特异性疾病系统性红斑狼疮(SLE)的疫苗研制正在进行中。虽然只有MS、1型糖尿病，可利用特异抗原制备治疗性疫苗，但研究人员已经找到了另一日标，即自身免疫攻击的T淋巴细胞。因识别T细胞VB链的抗原决定簇的靶位点很可能在超变区内，故分离抗原特异性的自身免疫性T细胞克隆，提取V区特异性表位成了研究的突破口。IR501就是利用Th表位制备的抗类风湿性关节炎的治疗性疫苗，可诱导或增强抗克隆的调节性T细胞功能叩19E购。目前只有RA、MS治疗性疫苗进行了临床试验。基于T细胞体内平衡机制，可以应

10、用抗TCR抗体来治疗自身免疫病如重症肌无力叩”也。此外,治疗性疫苗也应用于其他方面如器官移植、动脉粥样硬化以及胃食管反流病。咿质。3. 治疗性疫苗存在问题和发展前景治疗性疫苗是通过激发起机体本身的防御机制，从而使其识别细菌或病毒引起的疾病细胞并加以攻击。这种疫苗不光能够促使机体产生相应的抗体，而且还能激活杀伤T细胞。这是两种最常见的免疫防御机制，可有效清除体内的有害细胞。然而它是提高防护性T细胞对HBV的特异性反应还是对病理性T细胞起抑制作用？免疫性反应T细胞是防护性的还是病理性的尚不明确。另外如何发挥免疫调节，怎样抑制持续性病毒感染等,这些问题的解决是研制治疗性疫苗的前提，在设计治疗性疫苗时

11、，选择何种优势抗原、免疫刺激和免疫抑制剂作为佐剂等技术问题均应比较和推敲。用细胞因子或细胞因子基因作用作为佐剂的疫苗虽然能提高外源性病毒、细菌的免疫原性，但可能引起被免疫的机体产生免疫耐受。DNA疫苗的作用效果和安全性一直是研究人员关注的主要问题，开发此类疫苗必须用高敏感的PCR技术证实所注射的DNA疫苗不与宿主基因组整合。建立与人类疾病相关的动物模型并验证其效果后进行。对于抗2DNA抗体的产生也必须给予足够的重视mg萸。疫苗研制属于高技术生物药物开发范畴。FDA的报告显示，开发中的疫苗增长非常迅速,年增加品种达到44%,分别用于癌症.AIDS.乙型肝炎、类风湿关节炎、帕金森氏症等疾病的治疗。

12、国外权威专家预测，未来的生物技术重磅炸弹生物药品将由5类组成：单克隆抗体、反义核酸、基因治疗药物、可溶性蛋白质药物、疫苗（特别是治疗性疫苗），可见治疗性疫苗已经广泛受到重视购听.响。最近疫苗技术的创新，包括新的鼻内释放技术和切割边缘的DNA和病毒颗粒疫苗技术，以及对免疫和病原体抵抗力认识的进展，将使疫苗在未来的生物医药研究中发挥更重要的作用。科技部印发的国家生物技术发展纲要及S863计划都将重大疾病相关的防治措施列为重要的研究领域，医用疫苗的开发是我国生物技术领域要接近或超过国际先进水平的战略重大突破口之一。因此,开发治疗性疫苗研究将具有重大的理论意义及潜在巨大的经济及社会效益，已经受到世界范

13、围的广泛关注。参考文献：1刘景利等.治疗性疫苗研究进展JJ.畜牧兽医科技信息,2005,102温顺妮.治疗性疫苗的研究进展J.广州医药，1999,30(1).3J高晶等.治疗性疫苗研究进展JJ.中国生物工程杂志，2003,23(2).4 IshiokaGY,FikesJ,HermansonG,UtilizationofMHCclasstransgenicmicefordevelopmentofminigeneDNAvaccinesencodingmultipleHLA2restrictedCTLepitopes.JLmmunol1999,162(7).5 AyedM,BenHassineL,B

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15、yVbetaspecificanti2bodiesinmyasthenagravis:miningphysiologicalTcellhomeostasisforTCRspecifictherapy.CellMolBiol(Noisy21e2grand),2003,49(2).8 MorelandLM,MorganEE,AdamsonTC,etal.Tcellreceptorvaccinaltioninrheumatoidarthritis.Arthtitisandheumatid,1998,41(11).9 Jambouf,Cohen2KaminskyS.Immunoregulationby

16、Vbetaapcificanti2bodiessinmyasthenagravis:miningphysiologicalTcellhomeostasisforTCRspecifictherapy.CeUMolBiol(Noisy2Ie2grang),2003,49(2).10 MilichDR,Hughes,Jones,etal.Conversoinofpooriymalariarepeatsequencesintoahighlymmunogenicvaccinecandidate/Vaccine,2001,20(526).11 AbuodehRO,ShubitzLF,etal.Resist

17、ancetoCoccidioidesimmitisinmiceafterimmumizationwithrecombinantproteinoraDANvaccineofaproline2richantigen.InfectImmun.1999.67CohenJ.VaccinesgetanewTwist.Science,1994.TheAdvancesonTherapeuticVaccinationLiuLi.YanAiFen(DepartmentofBiologyandChemistry,BaoshanUniversity,YunnanBaoshan678000)Abstract:TherapeuticVaccinationisanefficientnewtechniqueontreatmentofchronicinfectiondiseaseandtumorbybreakingupimmunologicaltole