疫苗产业概况及疫苗技术新进展.docx

1、疫苗产业概况及疫苗技术新进展夏宁邵李少伟（厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心.厦门.361005）do，：10.3969们ssn.16749319201006008作者简介受了引，门大学困江学者”先眄教授.角上XWIit.国家传染病诊新试剂与疫虽工程S?术研究中m主仟.国家杰出窝住瑙学早金伏得者.国3：科技毛大专坂“街妥病防治.冷体绢专家.国家"863订刘,©a和抗体工程“命作绢l薮.传卖耕诊断试剂产业技术创新成路寂99”理事K.Tel*mail：nsxia疫苗被认为是20世纪最伟大的公共卫生成就之一，是最经济、有效、安全和方便的疾

2、病预防方式。通过广泛的疫苗接种，诸如天花等长期以来严重威胁人类健康的传染病已被消灭。麻疹、破伤风、白喉.B型流感嗜血杆菌.以及其他病原体所致传染病也通过有效的疫苗得到了控制。统计数字表明.疫苗每年能够拯救近600万人的生命。从卫生经济学角度考虑.使用疫苗的成本效益比为1：21:27.即每投资1元于疫苗接种.可节约227元的卫生经费。除了可以预防有症状的疾病，避免死亡外，疫苗还可以在人群中建立及维持对传染病的免疫力.防止疾病暴发以及减少卫生服务开支，具有良好的社会效益。1全球疫苗市场目前.全球疫苗市场呈现爆发式的增长。市场数据显示.在过去的20年中，全球疫苗市场在多种力量的推动下.规模增长超过1

3、0倍.远远高于其他类型药物。据统计.2001年全球预防性疫苗市场的销售额约为54亿美元,2003年约为75亿美元。2006年.全球预防性疫苗的市场销售额为突破百亿美元大关.达到了117亿美元，占全球感染性疾病医药市场的11%。2007年，全球疫苗销售额较2006年增长了38%达到了163亿美元。随着新产品的问世以及预防接种的进一步普及.预计从2008年到2013年，全球疫苗市场将以每年13.1%的速度递增.并在2013年超过360亿美元，其增长速度将远远超过整个制药行业年增长4.4%的预期值。今后，在DNA疫苗、HIV（艾滋病病毒）疫苗、，。血管疾病及癌症疫苗等领域的开发都可能取得突破，促使疫

4、苗市场进一步快速发展，因此疫苗已成为很多制药企业业务中最为重要的部份。2我国疫苗市场20世纪90年代以前.我国仅有脊灰、结核.百曰咳、白喉、破伤风和麻疹疫苗等有限的几种疫苗。这些疫苗都由政府拨款.按照国家计划免疫程序进行接种。因此.在当时.我国实际上并不存在所谓的'疫苗市场L20世纪90年代以后，我国疫苗市场开始形成.到今曰逐渐形成一类苗与二类苗两大市场并存的局面。一类苗是指政府免费向公民提供.公民依照国家免疫计划进行接种的疫苗。此类疫苗包括乙肝、卡介苗、麻疹、百白破和寿髓灰质炎疫苗等。该市场规模较为稳定,主要是由每年人口增长所决定。在2008年之前.我国的一类苗市场规模大约为23亿元

5、。2008年.随着扩大国家免疫规划实施方案推出.计划内免疫疫苗从原来的5苗7病扩大到】2苗15病，国家将投入25亿元的资金予以支持.而后续的投入估计也有70亿80亿元.这一政策将进一步扩大我国的疫苗需求，加速疫苗市场的增长。第二类疫苗是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。近年来随着经济的发展,广大人民群众对于健康需求的增加.我国二类疫苗市场一直保持较高的增长率。据南方医药经济研究所统计数据显示，2004年市场规模达到30亿元.2008年更是达到了40亿元的规模.年均增长率达到了15%。可以预计，在今后几年中.我国的二类苗市场还将保持高速增长。目前我国疫苗生产企业已从最初7家发展到现在36家，疫

6、苗品种基本涵盖了其他国家已上市的所有预防性疫苗种类，可预防控制27种传染性疾病，生产总剂量达10亿剂以上。国产疫苗的质量.数量均可满足国内免疫规划所需。3疫苗产业快速增长的原因持续的行业整合与技术革新在近年来全球制药行业整合趋势的影响下.疫苗产业不断出现并购及技术转让的案例。通过这些方式，很多公司获得了新的技术和产品.丰富自己的产品线。许多创新型中小研发企业为了能够在并购及技术转移中获得更大的利益.其进行疫苗技术创新的积极性也大大提高。例如2002年I月，Medlmmunc通过并购获得了第一个通过FDA认证的通过鼻腔喷雾接种的流感疫苗FluMist。(1) 新兴疫苗圳场的不断拓展全球范围内的市

7、场开拓是疫苗工业发展的另一趋势。疫苗生产商开始不再局限于传统的欧美及曰本市场.像中国，印度这样人口众多的新兴市场也引起了他们越来越多的兴趣.发达国家和地区尽管拥有10亿人口.但其中大部分已经接种过必要的疫苗并已远离相关的疾病。而在一些新兴市场.庞大的人口基数及相对较低的接种率无疑将为疫苗厂商提供广阔的市场。在我国.对肝炎和流感疫苗的需求持续增长。五大疫苗生产企业无不将中国市场作为其下一步业务发展的重点.并且纷纷在中国建立疫苗生产厂及相关研发机构。印度与中国的情况类似.其4亿人口对于疫苗也有巨大的需求。据此.Merck已在2008年3月份宣布在印度开展Canfasil的II期临床试验。(2) 生

8、物恐怖促进疫苗产业发展911"之后国际安全形势的恶化使得许多国家对于生物恐怖袭击的担忧不断增加。作为保护公众免受感染性疾病侵袭的最有效手段.预防生物恐怖袭击的疫苗逐渐引起各国政府的重视。美国政府已经承诺快速建立针对生物恐怖袭击的医疗应急体系，作为这一体系核心组成的生物防御疫苗自然吸引了众多公司纷纷加大了这方面的研究力度。目前，NIAID(美国国家过敏与传染病研究所)首先集中开展对天花和炭疽热疫苗的研究.其他诸如鼠疫.兔热等项目也仍然处于较优先级的研究中。4疫苗领域的技术创新(D疫苗新应用领域不断拓展传统意义上的疫苗主要作用是对传染性疾病进行预防。但是宫颈癌疫苗Gardasil的成功使

9、得疫苗生产厂商的目光超越了传染病疫苗.更超越了预防性疫苗.将研究领域拓展至糖尿病.癌症.自身免疫系统疾病、阿尔茨海默病等非传染性疾病的预防及治疗中。例如瑞典的DiamydMedical于2008年3月份宣布已获得FDA和瑞典药品管理局的批准，进行治疗性糖尿病疫苗的HI期临床研究。该疫苗针对I型糖尿病人群.有望取代每曰的胰岛素注射气Dcndreon公司所开发的前列腺癌疫苗Provenge在临床试验中被证实能够延长患者生存期4.5个月气(2)新型疫苗的应用除了传统的灭活疫苗.减毒疫苗外.近年来众多研究者逐渐将注意力转移至诸如基因工程亚单位疫苗.DNA疫苗.载体疫苗等新型疫苗。其中以重组乙肝疫苗为代

10、表的基因工程重组疫苗无疑取得了巨大的成功。以乙肝疫苗为例，该疫苗面世后很快得到了广泛的应用.在很短的时间内取代了乙肝血源性疫苗的地位°1997年WHO推荐所有国家将疫苗纳入国家计划免疫体系。直至2006年.已经有164个国家将基因工程重蛆乙肝疫苗纳入其计划免疫中.其中的13】个成员国的接种率达到了80%。2002年起我国将乙肝疫苗纳入儿章计划免疫。乙肝疫苗全程接种率从纳入前的80%提高到2004年的90%以上。随着乙肝疫苗的普遍接种，2006年我国人群乙肝表面抗原携带率为7.18%.较1992年的9.75%下降了2.63%气2006年上市的HPV疫苗同样是一种成功的基因工程重组疫苗.

11、在上市后的一个销售年度该疫苗即达到了14.8亿美元的销售额.预计该疫苗最高的年销售额将能够达到20亿一25亿美元，这些成功的范例无疑刺激的相关疫苗厂商对于基因工程重组亚单位疫苗给予更大的热情.目前已经有多中基因工程重组疫苗处于不同的研发阶段.它们不但包括了疟疾疫苗、戊肝疫苗等传染病预防疫苗，还包括了针对前列腺癌、肝炎等多种疾病的治疗性疫苗。预计在今后将会有更多的基因工程亚单位疫苗陆续上市。DNA疫苗(核酸疫苗)是通过注射DNA引起体内针对特定疾病产生保护性免疫反应的一项技术。相比传统疫苗.该技术有许多优势.例如DNA疫苗的在体内所产生的抗原主要通过MHC-I途径进行处理.能诱导强烈的细胞毒性T

12、细胞(CTL)应答。DNA疫苗的制备远较传统疫苗来的简单.并且其储存运输的成本也低于传统疫苗。对于某些难以制备疫苗用抗原的肿瘤.寄生虫或病毒性疾病,应用编码抗原的DNA进行简单的免疫接种就立刻能使众多技术方面的难题迎刃而解“DNA疫苗技术的主要切入点在一些单纯体液免疫应答难以起作用的疫苗研制上。例如丙肝病毒、单纯疱疹病毒、HIV、疟疾及结核。此外.DNA疫苗技术也有望用于肿瘤以及慢性病毒感染的治疗。(3)疫苗接种方式的成新传统的疫苗注射方式存在许多问题，针头不仅仅会给受种者带来畏惧和疼痛.也经常引起医护人员的意外受伤。在发展中国家.这个问题则更加复杂：注射器和针头经常在没有充分消毒的情况下被重

13、复使用,使感染肝炎、HIV等血液传播疾病的风险急剧增加，成为另一个公共卫生隐患。并且，使用针头和注射器需要额外的花费以及专业的人员操作.这也影响了疫苗在发展中国家的推广。除了上述原因之夕卜.注射接种的免疫方式在诱导免疫应答的效果上也存在不足。首先.在有些情况下，注射免疫的方式主要诱导体液免疫应答.不能诱导足够细胞免疫应答,其次，注射免疫的方式常不足以诱导病原微生物入侵部位诸如上呼吸道.泌尿生殖道等处足够的免疫应答。基于上述原因，WHO.CDC和全球其他一些卫生组织致力于促进免注射接种技术的开发.如开发可食用疫苗和黏膜接种疫苗等。5我国疫苗研究成果回顾(D乙型肝炎疫苗我国生产的基因乙肝疫苗主要来

14、自3种表达系统.一种为酿酒酵母来源的乙肝疫苗。另一种是哺乳动物(CHO)细胞表达的基因工程疫苗。此外，汉逊酵母表达系统来源的乙肝疫苗也已上市。其中重组CHO乙型肝炎疫苗是由我国自行研制.具有自主知识产权的产品.曾经获得国家科技进步一等奖。该疫苗的HBsAg基因来源于我国流行株adr型.对于我国的乙型肝炎具有特异性.针对性.有效性.更适合我国人群的预防七(2)甲型肝炎疫苗我国市场上的甲肝疫苗主要有两种，一种为甲肝减毒活疫苗.一种为灭活甲肝疫苗。其中甲肝减毒活疫苗为国家“七五"、"八五L“九五"重大科技攻关项目.是我国科技工作者自主研究.自行开发.拥有自主知识产权的重

15、大科技成果。该疫苗的研制成功开创了甲肝减毒活疫苗的先例.并在大规模的应用中显示出了良好的免疫效果及安全。(3)戊型肝炎疫苗戊型肝炎是主要的病毒性肝炎之一.国内外尚无疫苗上市.有两个候选疫苗进入临床试验。由葛兰素史克公司研发的重组戊肝疫苗2002年完成了II期临床试验，但迄今未有进一步开发计划气我国国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(厦门大学)与厦门万泰沧海生物技术有限公司研制的重组戊肝疫苗于2005年完成I.II期临床试验，2009年完成III期临床试验.证实疫苗安全有效。2010年8月柳叶刀*Lancet)杂志发表了该疫苗的HI期临床试验结果.并同期配发了3篇评论文章.认为这次世界上最

16、大规模的临床试验之一.令人信服机证实了该疫苗的安全性和有效性.这是全世界戊肝预防与控制领域的一个重大突破-2010年10月自然(新药述评子刊)(NatureReviewsDrugDiscovery)发表的题为"戊肝疫苗在III期临床试验中显示了完全的保护性-的报道中评论由于戊肝在发展中国家导致了很高的致病率和死亡率.这些结果非常令人鼓舞"气这是世界上第一个完成的戊肝疫苗III期临床试验.这一成果的发表标志着我国在戊肝疫苗研制上的世界领先地位已赢得国际认可。该疫苗已于2009年底申报新药证书和生产文号.目前正在审评之一。该疫苗是我国少有的拥有完全自主知识产权的高度原创性疫苗.

17、核心技术已申请了5项发明专利.其中3项已获得中国.美国、墨西哥、印度和韩国等国授权.在欧洲、曰本等其他国家的专利授权审查也即将结束。(3) 人乳头痛病存疫苗目前国外已经上市的人乳头痛病毒(HPV)疫苗有两种.一种为Merck的Ganiasii,另外一种为GSK的Ceivarix.二者均以HPVLI蛋白类病毒颗粒为保护性抗原。Gaidasil采用酵母表达系统.为HPV8型四价疫苗.而Cetvarix采用昆虫杆状病毒表达系统.为HPV16.18型双价疫苗.2010年我国国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(厦门大学)和厦门万泰沧海生物技术有限公司研制的HPV16.18型双价疫

18、苗获得第一个国产HPV疫苗的临床试验批文。该疫苗采用大肠杆菌表达系统及独特工艺,具有自主知识产权.(4) 幽门螺杆俩疫苗目前多家国内外企业在进行幽门螺杆菌(Hp)疫苗研究.但是尚无产品上市。我国第三军医大学在比较、分析Hp国际标准株的基础上.运用免疫学.生物信息学.分子生物学等手段筛选出了适合中国人群免疫用Hp疫苗的有效亚单位成分.及高效.低毒或无毒的适于Hp疫苗的黏膜免疫佐剂。该疫苗采用将Hp的尿素酶亚单位B与黏膜免疫佐剂大肠杆菌不耐热肠毒素亚单位B相连接.具有良好的免疫原性。HI期临床试验结果显示.血清抗体阳转率大于85%.预防感染的总保护率为72.1%(1年).对人体具有良好的安全性.该

19、疫苗已于2009年获得国家一类新药证书.但目前GMP生产车间未建成.因此产品尚未上市.(5) 乙肝治疗性疫苗目前我国已有多种乙肝治疗性疫苗处于临床研究阶段。复旦大学与北京生研所合作开发了抗原抗体复合物治疗性乙肝疫苗乙克、该疫苗正在进行III期临床试验。第三军医大学研制的治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗-正在进行II期临床试验。由广州拜迪生物医药有限公司、解放军第458医院和广州药业股份有限公司联合研制的治疗性双质粒HBVDNA疫苗于2007年获准进入临床试验。(6) HIV/AIDS疫苗我国吉林大学与长春百克药业研制的艾滋病重组痘病毒疫苗于2009年3月份开始了II临床试验.成为我国第一种进入II

20、期临床试验的艾滋病疫苗。由中国疾病预防控制中心与北京生物制品研究所联合研制的DNA-天坛痘苗复合型艾滋病疫苗自2007年开始进行临床试验。与国际上现有的艾滋病疫苗设计理念和技术路线不同.该疫苗采用复制型痘苗病毒载体.可能诱导更强的T细胞免疫应答。(7) 甲型H1N1流感疫荷2009年4月全球甲型H1N1流感迅速蔓延.2009年9月2曰.国家食品药品监督管理局批准了北京科兴生物制品有限公司甲型H1N1流感疫苗的注册申请.从而使我国成为全球最早批准生产甲型HIN1流感疫苗的国家.2009年】。月.由江苏省疾病预防控制中心完成的我国甲型H1N1流感疫苗临床试验发表于国际著名医学刊物新英格兰医学杂志.

21、标志着我国流感疫苗的研制水平得到了国际认可气参考文献<DW.H.O.Immunizationagainstdiseasesofpublichealthimpofiancc.Fact$hec<.March2005.N288.®AlisonSahoo.Theworldmartetforvaccines2OO8markekeyplayersandcriticaltrcndxtnafast-changingindustry.April2008.O®中堪人民共和国理8B2008年4月2】8卫生SB联新凋成市会实录.®华北瞰§佥坦生I®技术1ft份刨9公25htlp：/wwwj)cpcgL«