乙肝治疗药物市场及其发展前景（一）

1、乙肝治疗药物市场及其发展前景国家发改委医药工业信息中心站上海数图健康医药科技有限公司2005年 4 月摘 要乙型肝炎，特别是慢性乙肝，已经成为全球性的公共健康问题。全世界约有20亿人感染过乙型肝炎(HB)病毒，其中慢性乙肝病毒携带者超过3.5亿, 在被感染的患者中，约有15%40%将发展成为肝硬化、肝衰或肝细胞癌(HCC)。每年有约50万人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成为全球第十大死亡原因。中国是乙肝的高流行区。2004年中国报告乙肝病例比2003年增加27.5%，已达91.6万人，占当年全部法定报告传染病总人数的28.8%。据了解，目前中国有乙肝病毒携带者1.2亿，慢性乙肝患者约3000

2、万人，每年死于与乙肝相关肝病的人数约为28万。由此可见，中国乙肝治疗药物市场具有巨大的空间。 本研究报告主要分四大类（乙肝疫苗、抗病毒药、免疫调节剂和保肝药）四个板块系统介绍了国内外乙肝治疗药物概况、知识产权情况、研发信息、国内外乙肝药物市场现状。市场分析主要涉及16大城市医院用药、特定城市购药状况、商业销售及产能产量几大方面。虽然说乙肝市场具有很好的发展空间，但我们在看到其发展机遇的同时，也要清楚地认识到影响其发展的市场存在的不足，这样才能在竞争激烈的乙肝战场上立于不败之地。本报告第五大板块将分三大部分，系统的阐述该市场所面临的机遇、影响因素及发展前景和方向。目 录第一部分 乙肝及

3、其相关治疗药物概况1一 乙肝的流行病学11.1 乙肝感染的传播11.2 乙肝的流行情况11.3 乙肝的诊断21.3.1 慢性乙肝的诊断31.3.2 慢性乙肝的治疗策略3二 乙肝的现行疗法32.1 一般保护措施42.2 保肝化学合成药42.3 乙肝疫苗42.4 抗病毒药物52.5 免疫调节剂6三 主要治疗药物及其临床疗效63.1 干扰素（interferon-，IFN-）63.1.1 干扰素作用机制73.1.2 适应证73.1.3 干扰素的临床疗效73.1.4 联合用药73.1.5 不良反应83.1.6 聚乙二醇化干扰素83.2 核苷类似物83.2.1 拉米夫定（lamivudine）93.2.

4、2 阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil）103.2.3 恩替卡韦（entecavir，Baraclude）123.3 其它药物133.3.1 胸腺肽（Thymic Peptide）制剂133.3.2 抗乙肝免疫核糖核酸(抗HB-iRNA)143.3.3 猪苓多糖143.3.4 香菇多糖143.3.5卡介苗、卡介苗素、微卡143.4 鸡尾酒疗法的潜力153.5 百赛诺(双环醇片)153.5.1 临床疗效153.5.2 疗效比较16四 乙肝治疗药物概况164.1 国外已上市的治疗药物164.2 国内已上市的治疗药物18第二部分 乙肝治疗药物的知识产权情况18一 知识产权情况181.1

5、 国内知识产权情况181.2 国外知识产权情况19二 国内行政保护情况20三 专利保护品种的公司概述201 葛兰素史克公司202 百时美施贵宝公司21四 新药保护情况214.1国内新药证书持有厂商及相关情况224.2国内乙肝治疗药物进口批准信息22第三部分 乙肝治疗药物的研发情况23一 乙肝治疗药物的国外研发进展231.1 乙肝疫苗251.2抗病毒药物261.3 免疫调节剂281.4 肝保护剂29二 乙肝治疗药物的国内研发现状29第四部分 乙肝治疗药物的市场现状32一 乙肝治疗药物市场现状32二 乙肝治疗药物的全国市场情况322.1 国家基本药物和医保现状322.2医院用药状况332.2.1

6、乙肝疫苗医院用药状况342.2.2 治疗乙肝的抗病毒药医院用药状况362.2.3 免疫调节剂的医院用药状况432.2.4 保肝化学合成药的医院用药状况482.3 乙肝治疗药物在全国特定城市医院购药的现状602.3.1 各城市用药总体情况602.3.2 主要品种在各城市的用药情况622.3.3 各类产品及其生产厂家在三城市的市场占有情况64三 乙肝治疗药物的商业销售表现723.1 2002年723.2 2003年72四 乙肝治疗药物原料药及制剂生产情况分析734.1 拉米夫定生产情况分析744.2 乙肝免疫调节剂生产情况分析744.2.1 聚肌胞754.2.2 香菇多糖764.2.3 胸腺肽及胸

7、腺因子D76五 国外乙肝治疗药物的市场现状785.1 乙肝治疗药物的总体发展情况及其主要品种的市场地位785.2 国外主要乙肝治疗药物的销售情况795.2.1 国外干扰素的市场分析795.2.2 国外治疗乙肝的抗病毒药和免疫调节剂的市场分析805.2.3 国外乙肝预防用疫苗的市场分析815.3 全球原料药供应商名录汇总82第五部分 乙肝治疗药物的市场分析82一 现阶段乙肝治疗药物市场良好的发展机遇831.1 我国医药消费空间的扩大及医疗卫生体制改革提供的机会831.2 乙肝流行率的增大831.3 乙肝诊断率的提高及市场容量的扩大831.4 乙肝市场对有效药物的需求84二 影响乙肝治疗药物市场发

8、展的因素842.1 适合HBV疫苗接种的人群的减少842.2 新型药品的上市抢夺市场份额842.3 利润与生存推动下的同行竞争842.4 研发进度较慢852.5 信任危机加重，市场操作艰难852.6 国家知识产权局和SFDA的态度862.7 主要乙肝治疗药物的市场上升空间有限862.7.1 拉米夫定：病毒耐药及YMDD变异限制其发展862.7.2 -干扰素：昂贵且不良反应多872.7.3 免疫调节剂：辅助治疗代价较高872.7.4 抗病毒中药：作用机理有待明确87三 乙肝治疗药物市场的发展前景及方向873.1 干扰素市场的新希望聚乙二醇化干扰素873.2 治疗用疫苗的潜力不可小觑883.3 从

9、城市走向农村的战略决策883.4 知识产权保护对市场的决定意义893.5 产品营销策略的重要性893.6 积极开拓OTC市场893.7 HBV/HIV合并感染治疗领域亟待开发90附表92参考文献110表格目录表1-1 现行治疗乙型肝炎的抗病毒药物6表1-2 国外已上市的乙肝治疗和预防用药16表2-1 抗病毒用乙肝治疗药物主要品种的中国基本物质专利18表2-2 抗病毒用乙肝治疗药物主要品种的基本物质专利保护情况20表2-3 抗病毒用乙肝治疗药物的国内行政保护品种20表2-4 拉米夫定国内新药证书持有厂商及相关情况22表3-1 国外乙肝治疗药物研发进程23表3-2 国外乙肝治疗在研药物作用分类状况

10、24表3-3 国外用于乙肝治疗的各类在研药物的研发进程24表3-4 全球疫苗乙肝适应证研发信息25表3-5 全球抗病毒药物乙肝适应证研发信息26表3-6 全球免疫调节剂乙肝适应证研发信息28表3-7 全球免疫调节剂乙肝适应证研发信息29表3-8 国内部分阿德福韦酯新药及进口申请企业名单29表4-1 进入国家基本药物的乙肝治疗用西药32表4-2 进入医保的乙肝治疗用西药32表4-3 19982003年乙肝治疗相关药物的医院购药金额33表4-4 19982003年乙肝疫苗医院购药情况34表4-5 2003年乙肝疫苗国内典型医院购药厂家及其购药信息35表4-6 19982003年抗病毒药购药大况36

11、表4-7 19982003年拉米夫定医院购药大况38表4-8 2003年乙肝疫苗国内典型医院购药厂家及其购药信息38表4-9 19982003年干扰素医院购药金额状况39表4-10 19982003年干扰素医院购药当量状况40表4-11 2003年干扰素国内典型医院购药厂家及其购药信息40表4-12 19982003年免疫调节剂医院购药情况44表4-13 2003年抗乙肝免疫调节剂国内典型医院购药厂家及其购药信息45表4-14 19982003年保肝类化学生化药的医院购药情况(单位：元)49表4-15 2003年保肝类化学生化药主要品种国内典型医院购药厂家及购药信息51表4-16 2003年三

12、城市用药总体情况60表4-17 2003年三城市医院抗感染药用药情况及比重61表4-18 2003年三城市医院乙肝治疗药物用药情况及比重61表4-19 乙肝治疗药物主要品种2003年在三城市医院的购药金额62表4-20 2003年乙肝疫苗生产厂家在三城市的市场占有率64表4-21 2003年拉米夫定生产厂家在三城市各自的用药情况65表4-22 2003年干扰素生产厂家在三城市各自的市场占有率65表4-23 2003年抗乙肝免疫调节剂主要品种生产厂家在三城市的市场占有率66表4-24 2003年保肝类化学生化药主要品种生产厂家在三城市的市场占有率69表4-25 2002年乙肝治疗药物的商业销售情

13、况72表4-26 2003年乙肝治疗药物的商业销售情况73表4-29 国内拉米夫定原料药生产情况74表4-30 近年国内聚肌胞原料药与制剂产能产量信息75表4-31 近年国内香菇多糖原料药与制剂产能产量信息76表4-32 近年胸腺因子D制剂产能产量信息78表4-33 20022003年全球畅销药400强中干扰素销售额及排名79表4-34 国外拉米夫定历年销售情况80表4-35 国外胸腺法新历年销售情况80表4-36 国外乙肝预防用疫苗历年销售情况81表4-37 抗病毒用乙肝治疗药物主要品种的全球原料药供应商82附表1 获SFDA批准进口的抗病毒类乙肝治疗药物及乙肝疫苗相关信息92附表2 199

14、82003年国内胸腺肽制剂产能产量信息100附表3 抗病毒用乙肝治疗药物原料药全球供应商名录106图目录图1-1 乙型肝炎病毒的传播途径1图1-2 慢性乙肝的疾病进程2图1-3 乙型肝炎疫苗的发展和分类5图3-1 国外乙肝预防和治疗药物研发进程23图3-2 国外乙肝预防和治疗在研药物作用分类24图3-3 国外用于乙肝预防和治疗的各类在研药物研发进程25图4-1 近年乙肝疫苗在乙肝治疗药物总购药金额中所占比例走势34图4-2 19982003年乙肝疫苗医院购药情况34图4-3 2003年典型城市医院乙肝疫苗各厂家竞争格局36图4-4 1998-2003年抗病毒药购药情况及增长趋势36图4-5 近

15、年拉米夫定在乙肝治疗药物总购药金额中所占比例走势37图4-6 1998-2003年抗病毒药及拉米夫定购药金额图38图4-7 近年干扰素在乙肝治疗药物总购药金额中所占比例走势39图4-8 1998-2003年干扰素医院购药情况40图4-9 2003年典型城市医院干扰素各厂家竞争格局42图4-10 近年免疫调节剂在乙肝治疗药物总购药金额中所占比例走势43图4-11 19982003年免疫调节剂医院购药大况45图4-12 近年保肝药在乙肝治疗药物总购药金额中所占比例走势48图4-13 19982003年保肝药的医院购药情况51图4-16 19982001年全国聚肌胞注射液产量走势图75图4-17 1

16、9982003年全国胸腺肽制剂产量走势图76图4-18 2003年胸腺肽冻干粉针剂生产厂家份额图77图4-19 19982001年全国胸腺因子D注射液产量走势图78图4-20 国外拉米夫定历年销售情况80图4-21 国外胸腺法新历年销售情况81图4-22 国外乙肝预防用疫苗历年销售情况82第一部分 乙肝及其相关治疗药物概况一 乙肝的流行病学乙型肝炎，特别是慢性乙肝，已经成为全球性的公共健康问题。全世界约有20亿人感染过乙型肝炎(HB)病毒，其中慢性乙肝病毒携带者超过3.5亿, 在被感染的患者中，约有15%40%将发展成为肝硬化、肝衰或肝细胞癌(HCC) Lok AS. Chronic hepa

17、titis B. N Engl J Med 2002; 346(22): 1682-1683。每年有约50万人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成为全球第十大死亡原因。中国是乙肝的高流行区。据了解，目前中国有乙肝病毒携带者1.2亿，慢性乙肝患者约3000万人，每年死于与乙肝相关肝病的人数约为28万。2004年中国报告乙肝病例比2003年增加27.5%，已达91.6万人，占当年全部法定报告传染病总人数的28.8% 中华人民共和国卫生部 。1.1 乙肝感染的传播乙肝病毒为脱氧核糖核酸（DNA）病毒。病毒有外壳与内核，含3种抗原，即存在于外壳的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、存在于内核的乙型肝炎病

18、毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）。HBsAg和HBeAg可在血液中测出，HBcAg存在于肝细胞核内，在血中不易测出。病毒核内含双股DNA（HBV DNA）和DNA多聚酶（HBV DNAP）。电镜观察HBV，有3种颗粒，即小球型颗粒和柱状颗粒（由HBV的外壳组成，含HBsAg）、大球型颗粒（完整的HBV，称Danl颗粒或丹氏颗粒）。人对乙肝病毒普遍易感。我国的易感人群主要是新生儿及未受乙肝病毒感染的人群。乙肝病毒的传播必须具备两个条件，即传染源排出含有乙肝病毒的体液和易感者出现皮肤、粘膜的破损。而含乙肝病毒的体液经易感者破损的皮肤、粘膜，包括输血和注射，进入易感者体内，

19、则会使之受到感染。乙肝病毒的传播途径见图1-1。乙肝痊愈后可获得持续性的特异性免疫。图1-1 乙型肝炎病毒的传播途径1.2 乙肝的流行情况乙肝的分布呈地区差异：(1) 低流行区域：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）流行率为0.2%0.5%，乙型肝炎病毒表面抗体（抗HBs）流行率为4%6%，儿童和新生儿感染较为少见，如北欧、英国、中欧、北美和澳大利亚等。在低流行地区，大多数的乙肝病毒感染是由水平传播导致的，如：通过静脉输注或未采取保护措施的性行为 Gust ID. Epidemiology of hepatitis B infection in the Western Pacific and S

20、outh East Asia. Gut 1996; 38(Suppl 2): S18-23。输注曾是乙肝病毒传播的最常见途径，近年来随着诊断技术的改进及宣传力度的加大，已有了很大程度的减少 Schmunis GA, Zicker F, Cruz JR, Cuchi P. Safety of blood supply for infectious diseases in Latin American countries, 1994-1997. Am J Trop Med Hyg 2001; 65(6): 924-930.；(2) 中度流行区域： HBsAg流行率为2%7%，抗HBs流行率为20%

21、55%，儿童和新生儿感染较为常见，如南欧、东欧、地中海地区、日本、西亚、南亚、前苏联等。在这些地区，乙肝病毒通常发生在围产期或由水平传播导致，该区域如果围产期或学龄前儿童感染乙肝病毒则极有可能会发展成为慢性乙肝 Chen CJ, Wang LY, Yu MW. Epidemiology of hepatitis B virus infection in the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15(Suppl.): E3-6.；(3) 高流行区域：HBsAg流行率为8%20%，抗HBs流行率为70%95%，儿童和新生儿感染极

22、为常见，如东南亚地区、非洲和我国。在这些地区，乙肝最常见的传播对象是围产期或学龄前儿童。每年有8001600万患者由于污染的针头而感染上乙肝病毒，因同样原因感染丙型肝炎病毒和免疫缺陷病毒(HIV)的患者分别为230470万和816万 Kane A, Lloyd J, Zaffran M et al. Transmission of hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency viruses through unsafe injections in the developing world: model-based regional e

23、stimates. Bull World Health Organ 1999; 77(10): 801-807.。乙肝是一种具有慢性携带状态的传染病，临床表现多样化，容易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病例可转变为原发性肝细胞癌。核前突变HBV感染者易患更为严重的和渐进性肝损伤。随访研究表明，每年有12%的HBeAg呈阳性的慢性乙肝患者会发生肝硬化，代偿性肝硬化发展成失代偿性肝硬化为5.6%。据统计，全球每年约50万人因乙肝病毒感染而死亡，有200万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，乙肝已成为全球第十大死亡原因。图1-2 慢性乙肝的疾病进程 Wong JB, Koff RS, Tine F, Pa

24、uker SG. Cost-effectiveness of interferon-alpha 2b treatment for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Ann Intern Med 1995; 122(9): 664-675.乙肝病毒感染与肝细胞癌（HCC）的发生有很大关系。在乙肝感染高发的北美阿拉斯加人中，肝细胞癌是最常见的并发症，每1000例患者中有1.9例发病（其中男性为2.3，女性为1.2）。在美国，尽管HBV的发病率降低了，但HCC在过去的15年内其发病率却翻了一番，死亡率也增加了41% El-Sera

25、g HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340(10): 745-750。在地方特性较高的亚太区域，尽管在日本因乙肝感染而导致HCC的发病率仅为17%，但在韩国、中国、新加坡、印度和越南其发病率却陡升至80%90% Pokorski RJ, Ohlmer U. Long-term morbidity and mortality in Chinese insurance applicants infected with the hep

26、atitis B virus. J Insur Med 2001; 33(2): 143-164。此外，在乙肝感染高发的土耳其，HCC的发病也主要来源于乙肝 Uzunalimoglu O, Yurdaydin C, Cetinkaya H et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma in Turkey. Dig Dis Sci 2001; 46(5): 1022-1028。1.3 乙肝的诊断目前，我国携带乙肝病毒的人群约有1.2亿，且多为慢性携带状态，也就是说，这些人中绝大多数要终生携带病毒，而只有少数人有望将病毒自然清除。乙肝病毒并不直接

27、引起肝细胞破坏，而是通过一种间接机制，先激活机体的免疫系统，然后在免疫系统攻击病毒的同时引起肝细胞损害。因此，携带乙肝病毒时是否伴有肝损害，主要取决于机体的免疫状况如何。理想的乙肝治疗当然是将病毒从体内彻底清除。没有了病毒，肝内自然就太平了。因此从理论上讲，所有体内携带有病毒的人都需要治疗。遗憾的是，目前世界上没有任何一种药物(包括西药、中药等)能够肯定有效地清除乙肝病毒。1.3.1 慢性乙肝的诊断慢性乙肝，在临床学诊断方面，是指急性乙型肝炎病程超过半年，或原有乙型肝炎或HBsAg携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者，可以诊断为慢性乙型肝炎。若发病日期不明或虽无肝炎病史

28、，但肝组织病理学检查符合慢性乙型肝炎，或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析，亦可做出相应诊断。在病原学诊断方面，指临床符合慢性肝炎，并有以下任何一项阳性（现症HBV感染标志）：(1)血清HBsAg阳性和(或)HBeAg阳性；(2)血清HBV DNA阳性；(3)血清抗-HBc IgM阳性；(4)肝内HBcAg和(或)HBsAg阳性，或HBV-DNA阳性。注：HBsAg持续阳性6个月以上，但无任何临床症状和体征，肝功能正常者，诊断为慢性HBsAg携带者，而不是慢性乙型肝炎 。1.3.2 慢性乙肝的治疗策略慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续3050年，并且多在青壮年时期发病。期间可分为免

29、疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。在免疫清除期，机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而是亟需接受治疗的重要时期。抗乙型肝炎病毒治疗是病原治疗，也是最根本的治疗方法，这已达成国际共识。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前已经批准用于临床的抗病毒治疗药物有限，疗效还未能达到令人满意的程度，病人经有效的治疗后尚有一定比例的复发率，治疗失败或复发的病人需要经过一个或多个周期的再治疗。因此，治疗慢性乙型肝炎具有可治性、难治性、复发性和长期性的特征。慢性乙肝的治疗目的是：(1)抑制病毒复制，促进病毒清除；(2)减轻肝脏炎症及坏死

30、，促进肝细胞修复；(3)阻止或延缓发展为肝硬化；(4)减少HBV相关性肝癌的发生机率；(5)改善病人的生活质量，延长病人的生存期；(6)缓解、减轻临床症状。简而言之，短期目标是力图减轻肝炎活动性、预防肝功能失代偿和促使HBeAg消失、HBV DNA阴转、ALT复常 同上；长期治疗目标是防止肝炎复发、预防进展为肝硬化和肝癌、延长病人的生存期。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象，把握恰当的治疗时机，针对病毒不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等；同时争取患者的配合，提高治疗依从性也是不可忽视的因素。慢性乙肝病人的康复，是在抗病毒治疗清除病毒的前

31、提下，辅以休息、饮食和综合性的治疗措施。二 乙肝的现行疗法慢性乙型肝炎的预防方法包括：接种乙肝疫苗。慢性乙型肝炎的治疗包括：(1)抗病毒治疗；(2)免疫调节治疗；(3)中医药治疗；(4)“保肝”药物对症治疗；(5)基因治疗；(6)心理治疗及基础治疗。2.1 一般保护措施基础治疗是最基本的治疗，许多急性乙肝和轻型的慢性乙型肝炎病人，可经休息、营养而病情缓解。首先应给予合理饮食，营养支持，禁忌烟酒。生活工作中应劳逸结合，适当休息，避免过度劳累。但在急性乙肝早期肝酶明显升高或者慢性肝病病变明显活动时，均应卧床休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒携带者常有种种心理负担，医生应作耐心的解释，帮助病人解除心理

32、负担，尤为重要。病人也应该树立准确的观点，慢性乙型肝炎并非不治之症，定期随访和经过恰当的治疗可以防止病情发展甚至治愈疾病。2.2 保肝化学合成药辅助和对症药物的治疗俗称“保肝”治疗。目前辅助药物以中成药为主，数目众多效果尚好，极具中国特色。也有些西药对于受损伤的肝细胞具有促进修复和再生的作用，可使肝内的炎症减轻，临床有效率在30%70%左右。由此，保肝药按其作用类型可分为几大类，有些药物可能同时有多方面的作用。包括：· 护肝药物：有促肝细胞生长素、肌苷、益肝灵（水飞蓟素）、维生素类、肝泰乐等；· 缓解炎症药物：有复方甘草甜素、甘力欣、强力新（强力宁）等；· 降酶药

33、物：有联苯双酯、五味子、垂盆草等；· 退黄药物：有门冬氨酸钾镁、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等；· 中草药：有山豆根（肝炎灵）、苦参素等；· 抗纤维化药物：有干扰素、秋水仙碱等。但是，“保肝”治疗在急性肝炎、不适合抗病毒药物的慢性乙肝和不同基础疾病的肝功能衰竭患者，常是主要的治疗手段。但是对于慢性乙肝病人，肝脏炎症缓解后常常仍然存在病毒感染；而且，理论上有某种“护肝”作用的药物，经吸收代谢后在体内未必有同样作用；且体内代谢、转化、解毒过程极其复杂，加强或者抑制其中一个环节，亦难以预知其最终结果，用药过多会加重肝脏负担。因此，目前尚不存在特别有效的“护肝”药物。而“护肝”治

34、疗只是阶段性的处理，慢性乙肝治疗的关键还在于清除病毒。2.3 乙肝疫苗对乙肝患者，目前尚无任何特效药物治疗，对人群中大量存在的HBsAg慢性携带者，亦无理想的消除措施。乙肝疫苗的问世，为乙肝的免疫预防提供了安全有效的免疫制品。乙肝疫苗在临床上具有预防乙肝感染的作用。在尚未感染乙肝之前接种乙肝疫苗，它可促使机体产生细胞免疫和体液免疫，以抵御乙肝的攻击。到目前为止，乙肝疫苗的研制已经历了三代。第一代是血源性乙肝疫苗，于1979年在法国问世。该疫苗系由90%以上丙种球蛋白构成的特异性免疫球蛋白。其血源性特征使其存在经血源传播其他病原体的潜在隐患。第二代是基因工程乙肝疫苗，亦称基因重组乙肝疫苗，系由D

35、NA重组技术把HB病毒表面抗原基因片断插入酵母细胞或哺乳动物细胞的基因中，在体外培养增殖过程中组装或分泌出HBsAg，经提纯后制成。目前有利用重组酵母和哺乳动物细胞生产的两类乙肝疫苗。重组啤酒酵母乙肝疫苗最早由美国默克公司研制，l986年经美国FDA批准上市，商品名为Recombivax HB。1987年，英国葛兰素史克公司（原史克必成公司）亦有同类产品问世，商品名为Engerix-B。我国的重组乙肝疫苗于1995年问世。由于其与第一代血源性乙肝疫苗相比更为安全有效，母婴传播阻断率达90%，且现有资料显示，接受3针乙肝疫苗全程免疫后，免疫持续时间可达15年以上，现已取代了第一代疫苗。而由大连高

36、新生物制药有限公司推出的最新一代重组（汉逊酵母）乙肝疫苗已于2004年3月经国家食品与药品监督管理局批准生产。该产品系由重组（汉逊酵母）表达的乙型肝炎病毒表面抗原经纯化，加佐剂吸附后制成，用于预防乙型肝炎。据介绍，这种重组（汉逊酵母）乙肝疫苗与国内目前使用的乙肝疫苗相比较，具有母婴传播阻断率高、抗体阳转率高和抗体水平高的特点。哺乳动物细胞乙肝疫苗最早由现在的法国赛诺菲-安万特（原巴斯德）公司研制开发，1989年上市。1991年，中国预防医学科学院病毒学研究所联合中国长春生物制品研究所等单位研制成功由中国地鼠卵巢细胞表达的重组乙肝疫苗。此后，华北制药集团有限责任公司、北京华尔盾生物技术有限公司、

37、兰州生物制品研究所、武汉生物制品研究所和成都生物制品研究所亦先后取得了生产批文。第三代是合成肽乙肝疫苗，该疫苗就是按照预先确定的HBsAg多肽结构进行复制。由于其具有确定的化学成分，所以安全性与稳定性较好，但合成肽仅含单一或少数的抗原表位，因此其免疫原性较差，容易出现无应答状态。近年来，国内外对乙肝病毒前S基因的研究相当活跃。人工合成的前S多肽乙肝疫苗可使血源性和重组乙肝疫苗无应答者产生抗体。在国内，由第三军医大学全军免疫学研究所与重庆佳辰生物工程公司合作研发的治疗用合成肽乙肝疫苗已于2003年11月进入临床研究，该产品是第一个进入我国临床的真正意义上的治疗性疫苗，作用在于治疗乙肝（包括乙肝病

38、毒携带者），并避免其复发。它也将是我国第一个具有完全自主知识产权的生物制品一类新药，一旦疗效确认，不仅将造福于广大乙肝患者，而且将产生巨大的社会经济效益。图1-3 乙型肝炎疫苗的发展和分类2.4 抗病毒药物尽管疫苗可以有效的预防慢性肝炎的发生，但是一旦感染上肝炎，其治疗必然是一个长期的过程。目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。至今尚无一种能迅速、直接清除乙肝病毒的药物，而最好的抗病毒药物的疗效也仅能达到50%左右。目前国内外医学界所公认的对治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大

39、类：干扰素和核苷类似物。· 干扰素如赛若金（重组人干扰素-1b）、进口及国产干扰素-2b、-2a、组合干扰素、长效干扰素等。· 核苷类似物如拉米夫定（lamivudine，3TC，贺普丁）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）、恩替卡韦（entecavir，Baraclude）等。上述两类抗病毒药都可以抑制病毒复制，使部分病人的HBV DNA和HBeAg阴转，但都不能彻底清除病毒(主要标志是不能消除HBsAg，即表抗)。其中干扰素的名气较大，其HBV DNA阴转率约为60%70%，HBeAg阴转率50%60%，肝功复常率50%70%。拉米夫定的HBV DNA阴

40、转率90%100%，HBeAg的阴转率13%20%，HBsAg的阴转率在5%以下。表1-1 现行治疗乙型肝炎的抗病毒药物大类小类具体药物抗病毒药物免疫治疗性赛若金(-1b干扰素)、安达芬(-2b干扰素)、安福隆（-2b干扰素）、贝尔芬（-2a干扰素）、凯因益生（-2a干扰素）、利分能（-2a干扰素）、罗荛愫（-2a干扰素）、万复洛（-2a干扰素）、万复因（-2a干扰素）、辛化诺（-2a干扰素）因特芬(-2a干扰素)、干扰能(-2b干扰素)、英特龙（-2b干扰素）、罗扰素(-2a干扰素)、惠福仁(混合天然干扰素)、干复津(复合干扰素) 、尤尼隆（-2a干扰素）化学治疗性拉米夫定（贺普丁）、单磷酸

41、阿糖腺苷（AMP-ARA）、阿德福韦酯、恩替卡韦2.5 免疫调节剂许多临床现象表明：慢性乙肝的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答，故应用一些免疫调节药物，可提高机体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫，可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV，进而阻止或改变疾病的发展。免疫调节药物包括：· 免疫增强剂，如胸腺肽、胸腺素1等；· 免疫抑制剂，如糖皮质激素、秋水仙碱等；· 重组细胞因子，如白介素-2、白介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；· 其他如转移因子、特异性免疫核糖核酸等。免疫调节药物须在医生的指导下使用。但慢性乙型肝炎的免

42、疫调节剂的治疗目前还存在不少问题，如人体免疫系统的调节和功能呈网络现象，十分错综复杂，而慢性乙型肝炎的免疫调节和免疫耐受机制，至今尚未完全阐明。因此，目前免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用，还缺乏针对性，疗效还不够满意，尚有待进一步研究。三 主要治疗药物及其临床疗效3.1 干扰素（interferon-，IFN-） 干扰素（interferon ，IFN-）由白细胞产生，具有免疫调节、抗病毒、抗增殖和抗纤维化作用，它的抗病毒作用是通过激活干扰素激活基因，编码产生一系列抗病毒蛋白来完成的。同时它还可调节T淋巴细胞和B淋巴细胞功能，促进巨噬细胞及NK细胞活性，促进细胞表面组织相容性抗原的表达，从而起

43、到调控免疫应答的作用。自1992年IFN-被批准用于病毒性肝炎治疗以来，迄今全世界已有30多个国家应用IFN-治疗CHB，累计病例逾万例，其中不乏设计严谨、资料齐全、多中心大样本的前瞻性研究。目前IFN-已成为国际公认的治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物 王智、石晓敏，浅谈慢性乙肝综合治疗中的几种药物，中华医学杂志，2003，2（7）：17-18。3.1.1 干扰素作用机制干扰素的作用机制包括2条途径：直接抗病毒作用和免疫调节作用。干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如2,5-寡腺苷酸合成酶(25AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻碍病毒核酸及

44、蛋白的合成，抑制病毒复制，主要作用靶位点是HBV DNA。因此，有效病例不仅抑制HBV DNA复制，同时还可以抑制病毒蛋白的表达，表现为HBV及HBeAg均可能转阴。干扰素的免疫调节作用是通过增强细胞膜上HLA的表达，使细胞毒性T淋巴细胞(CTL)易于识别和杀伤HBV感染的靶细胞。亦能增强免疫活性细胞如NK细胞、CTL、K细胞和巨噬细胞等的免疫活性，可以杀伤肝炎病毒感染靶细胞，调节机体对乙肝病毒的免疫应答，以协助抗病毒效应。 3.1.2 适应证干扰素价格较高，故在决定使用前进行疗效预测是非常重要的。经验判断IFN疗效与以下因素有关：(1)治疗前血清ALT水平高于正常25倍左右；(2)血清胆红素

45、水平<2mg/dl；(3)HBV-DNA（+）；(4)排除肝硬化；(5)感染时间短于2年；(6)无重叠其他病毒感染；(7)非母婴传播感染等。 对于失代偿性肝硬化、重型病毒性肝炎、接受器官移植病人一般不进行IFN抗病毒治疗。3.1.3 干扰素的临床疗效干扰素的临床疗效有：抑制病毒复制，促进病毒清除；减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复；阻止或延缓发展为肝硬化；减少HBV相关性肝癌的发生率；改善病人的生活质量，延长生存期；缓解、减轻临床症状。病毒复制一旦受到抑制，其作用是持久的。不论是治疗或是自发产生的HBeAg的持久性降低，都与临床症状改善有关。干扰素治疗可使患者HBeAg降低，此作用通常具

46、有长期持续性。用干扰素治疗慢性乙肝的剂量，国内采用300500万单位，每周3次或隔日1次，肌肉注射，疗程46个月。血清ALT恢复正常，HBeAg且HBV DNA阴转可达50%左右。国外采用5001000万单位，每周3次，皮下注射，疗程46个月。持续应答疗效为25%40%。 有文献报道，-干扰素治疗组HBeAg转阴率45.6%(对照组9.1%)；HBsAg转阴率7.7%(对照组1.7%)；治疗组可使肝硬化的绝对累积发病率减少13%；失代偿性肝硬化减少9%；肝癌减少4%。一项在美国国立卫生研究院（NIH）监督下完成的研究表明，经IFN-治疗的HBeAg呈阳性的病人，HBeAg持续降低者可达87%

47、Korenman J, Baker B, Waggoner J et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy. Ann Intern Med 1991; 114(8): 629-634.。然而，IFN-对HBeAg呈阴性病人的疗效却不尽如人意。在一项为期12个月的治疗中，IFN-虽然对约50%70% HBeAg呈阴性的病人有效（以ALT水平恢复正常和HBV DNA的消失作为评价依据），但却仅有6%24%的患者能保持长期疗效 （1）Manesis EK, Hadziyannis S

48、J. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001; 121(1): 101-109. （2）Oliveri F, Santantonio T, Bellati G et al. Long term response to therapy of chronic anti-HBe-positive hepatitis B is poor independent of type and schedule o

49、f interferon. Am J Gastroenterol 1999; 94(5): 1366-1372.。此外，另一项对HBeAg呈阴性病人的研究表明，用IFN-治疗24个月后，随访期末具有持续疗效的病人仅占33% Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A et al. A randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA with

50、out hepatitis B e antigen in serum. Hepatology 1997; 26(6): 1621-1625.。3.1.4 联合用药单独使用IFN对HBV有肯定的疗效，但联合用药比单用疗效高。目前采用较多的有IFN加拉米夫定；IFN加利巴韦林(病毒唑)；IFN加单磷酸阿糖腺苷（Ara-A MP）；IFN加胸腺肽等。但无论哪种联合方案，均未能彻底清除HBV。3.1.5 不良反应大多数患者使用IFN-治疗可能发生轻至重度不良反应，包括流感样症状(疲劳发热及头痛等)、脱发、注射部位溃疡、肌痛、共济失调、外周神经病等，此外，还可能出现致死性节律障碍等心脏功能不良反应，诱发

51、肝脏疾病代偿失调、自身免疫性疾病等。有研究显示，单用IFN一年后，有15%以上病人出现耐药性毒株(这些毒株在病毒聚合酶的YMDD处出现变异)。严重的不良反应限制IFN-的长期使用，而需要每周3次进行注射的胃肠道外给药方式也不太方便患者进行治疗。因此，虽然IFN-对部分患者是有益的，但对于慢性乙型肝炎的治疗作用有限 Otto S. Lin and Emmet B, Current Treament Strategies For Chronic Hepatitis B And C, Keeffe, Annu. Rev, Med. 2001.52:29-49。不过，以上缺点大部分可被聚乙二醇化干扰素

52、克服。3.1.6 聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon，PEG，派罗欣）最早于2001年9月15日首次在瑞士上市，主要用于丙型肝炎的治疗，2003年本品通过了国家药品监督管理局的批准，进入了广阔的中国市场。2004年，瑞士、中国台湾和泰国批准了本品用于乙肝治疗的适应证。如今，本品该扩大性适应证预计于2005年通过美国和欧盟的批准。在2004年4月14日于德国柏林召开了欧洲肝脏研究学会年会上，有关聚乙二醇化干扰素派罗欣治疗病毒性肝炎的临床及基础研究引人注目 聚乙二醇化干扰素治疗病毒性肝炎新进展，。法国Marcellin等报告，治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎

53、，派罗欣单药比单用拉米夫定更有效。537例HBeAg阴性的成年慢性乙肝患者分别接受派罗欣（180g，一周1次）联合安慰剂，派罗欣（180ug，一周1次）联合拉米夫定（100mg，一日1次），或拉米夫定100mg一日1次，共治疗48周，随访24周。结果显示，派罗欣联合安慰剂组和派罗欣联合拉米夫定组，其ALT恢复正常和HBV DNA20000/ml比率显著高于单用拉米夫定组。在组织学应答（肝脏炎症指数改善2分）率方面，派罗欣联合安慰剂组为47%，派罗欣联合拉米夫定组为37%，单用拉米夫定组为39%。在派罗欣组（无论是否联用拉米夫定）有12例产生HBsAg应答，而单用拉米夫定组则无1例HBsAg应答

54、。病毒学应答率方面，派罗欣联合安慰剂组为43%，派罗欣联合拉米夫定组为44%，单用拉米夫定组为29%。意大利Colombatto等用拉米夫定（A组25例）、派罗欣（180ug，一周1次）联合拉米夫定（B组23例）、或派罗欣（180g，一周1次）联合安慰剂（C组24例）治疗HBeAg阴性和（或）HBeAg阳性的CHB患者。结果显示，C组的HBV动力学与接受拉米夫定者所见不同。当与拉米夫定联合应用时，派罗欣可在早期促进HBV DNA清除。3.2 核苷类似物拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程姚光弼, 王宝恩, 崔振宇,等.拉米夫定治疗慢

55、性乙型肝炎三年疗效观察.中华内科杂志,2003,42: 383-387，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。到目前为止，国外已批准用于治疗乙肝的核苷类似物只有3个：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。核苷类似物抗HBV具有以下共同点：(1)竞争HBV多聚酶的三磷酸核苷的结合部位；(2)导致HBV逆转录酶、多聚酶的不可逆性失活，迅速抑制病毒DNA逆转录过程；(3)掺入HBV DNA导致链合成终止；(4)长期应用可诱发DNA多聚酶的突变，形成耐药性；(5)停药后易复发慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的相关问题，。3.2.1 拉米夫定（lamivudine）拉米夫定（lamivudine，3TC，3硫胞嘧啶核苷）的化学名为2,3-双脱氧-3-硫代胞嘧啶(2,3-deoxy-3-thiocytidine)，又称3TC。本品是一种核苷类似物，主要用于艾滋病和乙肝的治疗，最初由英国BioChem公司（即现在的Shire Pharmaceuticals公司）研制开发，后授让给了葛兰素史克公司，1996年1月，本品首次在美国上市，自此就一直占据着世界乙肝治疗药物市场头把交椅的位置，现如今，其已在世界100多个国家上市，其商品名为Epivir/Zeffix等。1999年拉米夫定通过中国药品监督管理局（SFDA）的审批上市，进入了