缩合技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程的实

1、第五章缩合技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程的实训，完成以下三个方面的工作任务：1. 围绕典型药品生产过程，会采用醛酮缩合法生产羧酸酯类产品；2. 利用氨甲基化技术生产医药中间体；3. 会利用缩合反响技术进行 3 -苯丙烯酸、3 -羟基酸酯、a邛-不饱和酸酯产品的生产。学习目标1掌握醛、酮化合物之间发生缩合反响的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响 因素、反响机理及在药物合成中的应用。2掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反响Knoevenagel反响的主要影响因素及反响条件，了解其在药物合成中的应用；3掌握Perkin反响的反响机理，掌握其主要影响因素及反响条件，了解其在药物合成中的

2、应用；4掌握Reformatsky反响的反响机理，掌握其主要影响因素及反响条件，了解其在药物 合成中的应用；5熟悉酯缩合反响的类型，掌握酯一酯缩合反响机理、主要影响因素及反响条件，了解 酯缩合反响在药物合成中的应用；学时安排课堂教学 8学时现场教学 4学时实训工程工程一：苯妥英钠的制备安息香缩合工程二：维生素B6中间体的制备克莱森缩合的操作学习目标1. 掌握缩合技术的概念、常见的重要缩合反响的类型；2. 掌握醛、酮化合物之间发生缩合反响的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影 响因素、反响机理及在药物合成中的应用。第五章缩合技术第一节醛酮化合物之间的缩合一、羟醛缩合具有活性a -氢的醛或酮在酸

3、或碱催化作用下生成-羟基醛(或酮)的反响称为羟醛缩合。其通式表示如下:式.丰：R丄H或煙基；日A为酸性催化剂；E为喊性催优剂R00cIR1 同分子醛、酮自身缩合(1) 反响历程R E-B4 /ROHCcl ROHICRH2c RR+ HBOHCcl R- / L. olc R2 H C ROORCH2CR + BrChcr+hb:RCH 厂K + HB!CHiR： + B “ RCH?十HE十。宦在羟醛缩合反响中，转变成碳负离子的醛或酮称为亚甲基组分；提供羰基的醛或酮称为羰基组分。含a -活泼氢的酮分子间的自身缩合，因其反响活性低，加成过程中和产物的空间位阻 大，所以其自身缩合的速度慢，平衡偏

4、向左边。2芳醛的自身缩合安息香缩合2偽比CHOCC-CHCsHj 96%O OH某些芳醛在含水乙醇中，以氰化钠或氰化钾作催化剂，加热后发生双分子缩合生成羟基酮。这类反响称为安息香缩合。反响历程r A+S-TJ应用举例：二苯乙二酮的合成由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺维生素B1作为催化剂，可使反响条件温和,收率较高，且无毒性。3 异分子醛酮交叉缩合1a -活泼氢的醛、酮的交错缩合反响机理与自身缩合机理相似。当反响物为含a -活泼氢的两种不同的醛时，假设反响活性差异小，会生成四种产物，3 -羟基酮或其脱水产物。当反响物一种为含a 活泼氢的醛，另一种为含a -活泼氢的酮时，在碱作催化剂的条件 下缩

5、合，醛作为羰基组分，酮是亚甲基组分，产物主要为(2) 甲醛与含a -活泼氢的醛、酮缩合甲醛在碱NaOH、Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO?、R3N等催化下，可与含a活泼氢的醛、酮进行缩合，在醛、酮的a -碳原子上引入羟甲基。此反响称为Tolle ns 缩合。其产物是3 羟基醛、酮或其脱水产物(a , 3 不饱和醛或酮)54.HCHO + CH3COCH3稀 N3DH40 42CHICTXH-)11 CLU H2C.HaC=CHCOCH3 沖悯CH3CHCHOCH3HCHONaOHCH3HO -CHzCCHOCH3Cannizzaro反响(歧化反响)：甲醛和不含a -活泼氢的醛浓碱中，生成

6、酸和醇。 羟甲基化反响和交叉 Cannizzaro反响同时发生，制备多羟基化合物的有效方法。ch2ohCH3CH2aH2jJH-CHO肚穿翼CHg比ChJyEQH 两步反响*邸CH3CH33HCEO + CH3CHOch2osHOCH3C CHO14-16CCH2OHCH20HHOCH3CCHjCHCH3OH(3)芳醛与含a -活泼氢的醛、酮的交错缩合芳醛与含a -活泼氢的醛或酮在碱催化下缩合并脱去一分子水后生成a , 3 -不饱和醛或酮的反响称为Claisen -Schimidt反响。5j通过Claisen -Schimidt可以得到3 -芳丙烯醛(酮)。产物一般为反式构型为了防止含a活泼氢

7、的醛或酮的自身缩合，采取措施:先将等摩尔的芳醛与另一种醛再慢慢或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后,参加另一种醛或酮。并控制在低温(06C )下反响。应用举例：1. 巴豆醛的合成：(同分子醛、酮自身缩合)NaOHOH-toCH3CHO CH3CHCH2CHOCH 3CH=CH-CHO巴豆醛的工业合成路线：(1) 搪瓷反响釜中参加原料，使釜温保持在10 C左右，(2) 滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在1025 C，搅拌反响。(3) 缩合产物放入中和釜中，酸化。(4) 中和液放入搪瓷釜中，参加浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛。(5) 粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，

8、经油水别离，枯燥，(6) 进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。巴豆醛的生产流程:30%氢氧化钠乙酸浓硫酸乙醛缩合中和脱水无水氯化钙戸馏产品2. 甲基乙烯基甲酮的合成：(异分子醛酮交叉缩合)HCHO-H2OCH 3COCH 3CH3COCH 2CH2OHCH3COCH=CH 2(1) 原料混合后进入反响器，升温反响。(2) 反响液流入盛有柠檬酸-丙酮的反响罐，回流，回收丙酮，蒸水分。(3) 脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物。(4) 盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集8083 C的馏分，即为成品。生产流程:甲醛溶液丙酮回收丙酮缩台I蒸_草酸|水有机层加无水叫分层-盐析：|蒸馏卡硏精馏|产品

9、3. 2 , 2-二甲基-3-羟基丙醛的合成：(甲醛与含a -活泼氢的醛、酮缩合)工业合成路线：(1) 反响釜中投料，加热搅拌，保温反响。(2) 滴加氢氧化钠溶液，搅拌反响，静置分层，上层油状物冷却沉淀，过滤。(3) 粗品洗涤，烘干，参加反响釜，乙醇重结晶，活性炭回流脱色，热滤，(4) 滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，枯燥后即为成品。乙醇回收。生产流程:异丁醛甲醛溶液10癥氧化钠缩合I r分可有机层，|冷却析晶|洗涤过滤过滤=枯燥-产品4.季戊四醇的合成：(Cannizzaro反响)工艺过程： 配料比乙醛：甲醛：碱：盐酸 =1.5： 6: 1.1： 11.3 (摩尔比)。(1) 反响釜投料，

10、加热升温，保温反响。(2) 加浓盐酸中和，抽滤，滤饼冷水洗涤，即得产品。生产流程：37Q/甲 醛乙醛氢氧化钠溶液 缩厂浓盐酸中和产品过滤滤饼洗涤5.肉桂醛的合成：芳醛与含 a -活泼氢的醛、酮的交错缩合CHO OKOH+ CH3CHOH 。H 2- H 2O c _ h C 一 hC- -C C.-H 2H-C C HOH肉桂醛反式工业合成路线: 反响釜中投料，搅拌反响，静置，分层，苯层中和, 减压蒸馏，收集130C/ 2.6kPa馏分，即得产品，回收苯甲醛。生产流程:0/氢氧化钠苯甲醛水缩合分层苯层中和乙醛产品.减压蒸馏学习目标1掌握Mannich反响的主要影响因素及反响条件，了解其在药物合

11、成中的应用；2掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反Knoevenagel反响的主要影响因素及反响条件,了解其在药物合成中的应用；二、氨甲基化反响1.氨甲基化反响具有活泼氢的化合物与甲醛或其它醛和胺缩合，生成氨甲基衍生物的反响称Mannich 反响，亦称a 氨烷基化反响。Mannich 碱或 Mannich 盐。反响的胺可以是伯氨、仲氨或氨。反响生成的产物通常称为其通式为：+ HCHO +RiNHMannich反响既可以在酸催化下反响，又可以在碱催化下反响。+ RaNHa HCHOHRCHCR1酸催化下的反响过程：oR2NCH2CHC-R1R 2.影响因素及反响条件 活泼氢化合物的结构。含活泼氢的化合

12、物可以是：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及某些杂环化合物等 。 胺的结构。仲胺氮原子上仅有一个氢原子，产物单纯；伯胺分子中氮原子上有两个氢原子,在酮和甲醛过量时，生成叔胺的Mannich盐。3. Mannich反响的应用制备C-氨甲基化产物；Michael加成的反响物；转化如亲核试剂置换;制备多一个碳的同系物应用举例+ HCHO + HN(CH3hHOAe30-40TC色氨酸的中间体a)醛、酮与羧酸及其衍生物之间的缩合 一、活性亚甲基化合物的亚甲基化反响(Knoevenagel反响)含活性亚甲基的化合物在弱碱性催化剂 (氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱 )作用下，与 醛或酮的羰基发生羟醛型

13、缩合，脱水得到 a, B-不饱和化合物。 反响结果在羰基 a -碳上引 入亚甲基。/X/R 催化剂 見 /R(X, GN , -N , -COR -COOR,-CONHR等)1. 影响因素及反响条件(1) 反响物结构 包括亚甲基及羰基组分的结构 亚甲基组分的结构。常用的活性亚甲基化合物有：乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。 羰基组分的结构。 醛中芳醛和脂肪醛均可顺利地进行反响，其中芳醛的收率高一些。PhCOCH3 + aJGH2COOC2H5NH4OAc/PhHPhc=ccooc2h；(=9 + CbJCH2OOH(65-76%)(2)反响条件 催化剂。

14、常用的催化剂有：乙酸铵、吡啶、丁胺、哌啶、甘氨酸、氨一乙醇、氢氧化 钠、碳酸钠等。 溶剂。常用苯、甲苯等有机溶剂。 2.应用主要用于制备a , 3 -不饱和羧酸及其衍生物,a , 3环饱和腈和硝基化合物等。例如:盛螫甲剧E1O三i.t?3411ch=chno2(90-93%)och3升压药參巴胺中间体应用举例:1.吡啶的合成(Mannich反响)2CH3CHO + 2CH2O + NH3370工业合成路线：(1) 原料进入装有催化剂的反响器中反响，(2) 萃取、精馏得到吡啶和 3-甲基吡啶的混合物。注意：进料中甲醛和乙醛的比例应大大超过理论量，以防止 的产生。2-甲基吡啶和4-甲基吡啶2.芦竹

15、碱的合成(Mannich反响)工业合成路线:(1)反响釜中投料，冷却反响，升温，搅拌反响，冷却,(2)加氢氧化钠溶液，调节 Ph=11，冷却，析出粗品，过滤，结晶出粗品。(3)水洗至中性，抽滤,粗品参加反响釜，参加丙酮，溶解,(4)冷却,析晶，过滤,滤液蒸馏，回收，结晶枯燥后得成品。生产流程:二甲胺醋酸 甲醛 吲哚40%氢氧化钠q缩合过滤溶解加热|过滤|_.水洗涤|粗品冷却结晶|过滤枯燥产品3.山梨酸的合成：(Knoevenagel反响)工业合成路线:(1) 反响釜中投料，室温下搅拌，加热，升温，保温反响，(2) 反响完毕，降温，参加浓硫酸，酸化。(3) 冷冻，过滤，固体物水洗，得山梨酸粗品，

16、乙醇重结晶，得精制产品。生产流程:巴豆醛丙二酸浓硫酸酸化冷冻吡啶重结晶乙醇粗品水 |洗涤过滤产品学习目标1.掌握Perkin反响的反响机理，掌握其主要影响因素及反响条件，了解其在药物合成 中的应用;2了解Darzens反响的反响机理，掌握其主要影响因素及反响条件，了解其在合成中的 应用；3掌握Reformatsky反响的反响机理，掌握其主要影响因素及反响条件，了解其在药物 合成中的应用；4熟悉酯缩合反响的类型，掌握酯 一酯缩合反响机理、主要影响因素及反响条件，了解 酯缩合反响在药物合成中的应用;二、柏琴反响Perkin反响芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐或叔胺的存在下进行缩合反响,

17、生成3 芳丙烯酸类化合物的反响称为Perkin反响。其通式为：ArCHO 十(RCH2CO)2聲严+gH1.反响机理过程如下:-HOAcPhCHCOCPOCOCH3HCOOCOCHsOCH3W.CH.COOHHTOOCOCH3COOCOCH3 -CHQOOH jj/C/H、(55-60%)Yooh2. 影响因素及反响条件(1) 反响物 芳醛的结构。芳醛连有吸电子基时使芳醛的活性增加，可获得高收率，连有给电子基时，活性降低，反响速度减慢。 酸酐的结构。 一般为具有两个或两个以上 a -活泼氢的低级单酐。假设酸酐具有两个以上a -活泼氢时，其产物均是a邛-不饱和羧酸。PhCH2COOH+ (CH3

18、CO)2O -rPhCH2COOCOCH7 -：H叮=匚/珂(83)A幔 HZ XJCCH(2)反响条件 催化剂。使用与羧酸酐相应的羧酸钠盐或钾盐。钾盐的效果比钠盐好，但Cs盐的催化效果更好，反响速度快，收率也较高。 温度及其它。温度一般要求较高 (150200 C)。但是反响温度太高， 又可能发生脱羧 和消除副反响，生成烯烃。在无水条件下进行。 3.应用Perkin反响主要用于制备3 芳丙烯酸类化合物。+ (CHsCHsCHaCOJaOH0 n-CjHjCOONs 口AldCt Th 】進鹫剂磧番龜中间体7。瑠三、雷福尔马茨基反响 Reformatsky反响醛或酮与a卤代酸酯和锌在惰性溶剂中

19、反响，经水解后得到3 -羟基酸酯或脱水得a , 3 -不饱和酸酯的反响叫Reformatsky反响。其通式为：Zn + XCHaCOOR3 XZnCH3COOR2rl/ HjCEYOO便1. 影响因素及反响条件(1 ) 反响物a -卤代酸酯的活性次序为：XCH2COOEtXCB-COOBt XCCODEtICH2COOEtBrCbOOEtCIC2COOEt羰基化合物的结构。可以是各种醛、酮，但醛的活性一般要大于酮，活性大的脂肪醛在反响条件下易发生自身缩合等副反响。2反响条件催化剂。锌、镁、锂、铝等试剂。使用金属锌粉时必须活化。活化的方法是：用20%的盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤,真空枯燥而得。

20、用金属镁时，常会引起卤代酸酯的自身缩合。CHCHCOOQiHp- 十Mg 十 (C狙比 CCHCOOC亜Toech3溶剂。常用的有机溶剂有苯、二甲苯、乙醚、四氢咲喃、二氧六环、二甲氧基甲乙 烷，二甲基亚砜等。 3.应用主要是制备3羟基酸酯和a邙环饱和酸酯。可制得比原来的醛或酮多两个碳原可在醛或酮的羰基上引入一个含取代基的二碳侧链。 子的醛。F紫贾兰酮0 CiOji PyOOEt四、a , 3环氧烷基化反响Darzens反响醛或酮与a -卤代酸酯在强碱如醇钠、醇钾、氨基钠等作用下发生缩合反响生成3 环氧酸酯缩水甘油酸酯的反响叫Darzens 达参反响。COOK3 + ROH 4-NaX1. 影响

21、因素及反响条件1反响物羰基化合物的结构。脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及a , 3 -不饱和酮等均可顺利进行反响。PhCHO + dCHCOPh二暫六环.ccII COPh邸PhCHO + CJCHUaOH/E-tOH _N6-_ 殆_a齒代酸酯的结构。除常用 a -氯代酸酯外,a -卤代酮、a -卤代腈、a -卤代亚砜和砜、苄基卤化物等均能进行类似反响。(2) 催化剂 醇钠最常用，叔丁醇钾效果最好。2.应用Darzens反响的结果主要是 得到a , 3 -环氧酸酯。i-Bu?-piONa例如:h3 CHO(74-75%)(:布洛芬中间体H3HCCONa HC1身莓!-Bu第三

22、节酯缩合技术酯一酯缩合 1同酯缩合在无水条件下，使用活性更强的碱(如RONa、NaNH2等)作催化剂，两分子的酯会发生缩合，同时消除一分子的醇。其通式为:f9RCHs-C-OCsH; + JKJH-CCOC2H5*R0H2-&甲一COOC起+C2H5OHRR(1 )反响机理RCHOOCE; + 比启石OC2Hj+ C2H5OHggr摯心丹=篦OO彈OC2H5 R圧珏COOC2H5 + c2h；oh(2)主要影响因素反响物的结构。参加缩合的酯必须具有a -活泼氢。CH3COOC2H5 lCK，73% CH3COCH2COOC2H5 (75-76) *3%H0Ac水虽液丫阳CCHx)2CHCOOC

23、2H; Ph?CHjt (CH3hC=COC2H5ONaCHg(60%)(CH32 c=ccc OOC2 氐ch5 催化剂。常用的强碱有醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠等。 溶剂及其它。常用的溶剂有乙醚、四氢呋喃、苯及其同系物、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等。 分馏去醇。异酯缩合异酯缩合中应用最多的是 一种含a -活泼氢的酯与另一种不含 a -活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成3由酮酸酯，此时收率较高。常见不含a -活泼氢的酯有：甲酸某酯、乙二酸二 某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等。二、酯一酮缩合含a -活泼氢的不对称酮与酯缩合时，取代基较少的a-碳形成负离子，向酯进行亲核加 成而发生缩合。如果酮分子中

24、仅一个 a碳上有氢，或酯不含 a -活泼氢，产品都比拟单纯。工业应用举例:1.肉桂酸的合成：Perkin反响CHOCH 二 CH COOHCHsCOONa+ CH3CO2O工业合成路线：1反响釜中参加原料，加热反响，2料液蒸馏，回收乙酸，剩余物料抽至水蒸釜中。3溶解，水蒸气蒸馏，回收未反响的苯甲醛，至无油水蒸出为止。4溶解，加活性炭，加热回流脱色，趁热抽滤，滤液中和，冷却，结晶，过滤, 枯燥，得肉桂酸成品。生产流程：2. 乙酰丙酮的合成：酯一酮缩合工艺过程：1反响釜中投料，冷却，加水。2放入油水别离器，水层中和，3参加乙酸铜补加水，搅拌，静置后抽滤，4加硫酸，搅拌后放入油水别离器，分出乙醚层，

25、精馏，得产品。生产流程:丙酮乙酸乙酯, 缩合1分层1J水层金属钠1 1乙醚乙酸35%硫酸分层结晶过滤1 中和有机层1R馏|产品1学习目标1. 熟悉成环缩合反响类型，了解其影响因素和反响条件，了解在药物合成中的应用;2. 了解常见杂环化合物的合成工艺过程及生产流程。第四节成环缩合二、形成碳环的缩合1 .狄克曼(Diekmann )反响其反响机理和反响条件与 Claisen缩合一样。其通式为：式中：碱=Na n=3 收率81% ;碱=Na n=4 收率76% ;碱=NaH n=5 收率58%;n=35时，Diekmann反响的效果好；n 7时，那么收率很低，甚至不反响。00ODiekmann反响主

26、要用于制备五员、六员、七员3 同酸酯类衍生物。二甲苯，回流齐41二HUl,pHM4,回藹HsOHdpH10i頑痛额替咙中可修CS】C CX3MeCH3NcHqCHgCOOM 亡2. 麦克尔反响和鲁宾逊反响 1麦克尔反响在催化量的碱的作用下，活性亚甲基化合物转变成碳负离子，碳负离子再与a , 3 -不饱和羰基化合物发生亲核加成而缩合成3 -羰烷基化合物的反响为麦克尔Michael反响。表示如下：RiX.Ri.BX.丫 CH2 + R2.-C=CH Zy CH C CH2ZR2式中：X、Y、Z均为吸电子取代基常见的Michael供电体有丙二酸酯类、腈乙酸酯类、3由酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类

27、等。常见的Michael受电体有a ,3 -烯醛类、a ,3 -烯酮类、a ,3娠酮类、a , 3 -烯腈类、a , 3 -烯酯类、a , 3 -烯酰胺类、a ,3 -不饱和硝基化合物、杂环以及醌类等。催化剂 如醇钠钾、氢氧化钠钾、金属钠、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季 铵碱等。C6H5CH=CCCX；C2H5h +C6HCOCH3 、匕 QeHCOCHaCHCHCCOOCaH较囲难通过Michael加成反响可在活性亚甲基上引入至少含三个碳原子的侧链。CNCNPhCH-C2H5 + CH2=CHCH PhCH-CH2-CH2CN 约血怀90-95 CI C2E5CHtCOOC2H52ch2cooc3h52 + Oo 囂.(2)鲁宾逊(Robinson)缩环反响主要用于甾体、萜类化合物的合成。(6365%)MeOH. A3. 分子内的Friedel-Crafts反响其反响难易与形成环的大小有关，一般由易到难的顺序是:六元环 五元环 七元环。(98%)CH反响的操作方式与考前须知与F-C酰化反响相同。形成杂环的缩合