第七章药品生产质量管理-药事管理课件

1、 掌握药品生产管理；药品生产质量管理规范及其认证管理。熟悉药品生产企业的概念及性质；药品生产质量管理的术语；药品生产质量管理的特点了解药品生产的概念；药品生产的特点；药品生产企业的特征；GMP与ISO9000的比较（一）药品生产：药品生产是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。 分为：1原料药的生产 2药物制剂的生产 一、药品生产的概念一、药品生产的概念（二）原料药的生产1、生药的加工制造2、药用无机元素和无机化合物的加工制造3、药用有机化合物的加工制造 是药物按照处方组成，将原料药物制成是药物按照处方组成，将原料药物制成适应临床治疗或预防使用的形式。适应临床治疗或预防使用的形式。严格的准

2、入控制 1、省级药监部门：药品生产许可证 2、国家药监局：“药品GMP证书” 3、批准文号全面的质量控制迫切的环保责任系统的管理工程先进的生产技术（一）药品生产企业的概念及性质药品生产企业（drug manufacturing enterprise），生产药品的专营企业或者兼营企业。基本性质 1、经济性 2、营利性 3、独立性（二）药品生产企业的类型及特征药品生产企业类型 1、按生产资料所有制形式分类 全民所有制企业 集体所有制企业 私营企业 合营企业（同一所有制合营、不同所有制合营、公私合营等）外资企业（中外合资经营、中外合作经营、外商独资经营）。2按企业承担经济责任的不同分类无限责任公司：

3、有限责任公司：股份有限公司：3按规模分类特大型制药企业大型制药企业中型制药企业小型制药企业药品生产企业特征1药品生产企业属知识技术密集型企业2药品生产企业是资本密集型企业3药品生产企业是多品种分批生产4药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产5药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业医药工业大而不强医药工业大而不强特大型制药企业：0.13大型制药企业：5.4中型制药企业：16.83小型制药企业：77.64企业数量：6731家50家西药领先企业产值只占行业总产值的39 医药企业缺乏自主知识产权的药品特别是化学药，建国以来生产的3000多种西药99是仿制药，近几年生产的837种新药

4、中，97.4是仿制的，而且其中60还处于专利保护期 我国新药注册的现状我国新药注册的现状我国药品种类数量繁多，仅我国药品种类数量繁多，仅2006年我国注册的新药就达年我国注册的新药就达6500多种，但是申报的新药多是仿制和对已有药品进行多种，但是申报的新药多是仿制和对已有药品进行剂型及给药途径的改变，而真正自主创新的药品数量很少，剂型及给药途径的改变，而真正自主创新的药品数量很少，去年只有去年只有19种，其中种，其中16种是中药，种是中药，3种是生物制药，而注种是生物制药，而注册的化学药中没有一种是自主创新的。我国药品生产存在册的化学药中没有一种是自主创新的。我国药品生产存在着极其严重的低水平

5、重复建设，随意申报现象较为严重。着极其严重的低水平重复建设，随意申报现象较为严重。美国美国2006的现况的现况近日出版的近日出版的自然自然药物发现药物发现刊文介绍了刊文介绍了2006年美国年美国FDA新药批准情况新药批准情况 2006年，美国食品药品管理局年，美国食品药品管理局(FDA)仅批准了仅批准了18个新分个新分子实体子实体(NME)，与，与2005年的数目一样。另外还批准了年的数目一样。另外还批准了4个个生物制品。生物制品。（二）开办药品生产企业条件的法律规定1、人员：药学技术人员是指大专学历以上、或具有经人事部门资格认定的专业技术职称（药士、药师、主管药师、副主任药师、主任药师）、或

6、获得执业药师资格的人员。2、硬件：厂房、设施和卫生环境。3、质检条件：人员、设备、制度。4、软件：合理制定、坚决执行。（三）法律强制要求药品生产企业实行GMP 药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。 （四）法律规定必须按照药品监督管理部门批准的药品生产工艺进行生产（五）法律对药用原料、辅料及药品检验的规定生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人

7、民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。 （六）对委托生产的法律规定经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。（一）质量管理的概念 质量(quality)质量管理(quality management)质量管理体系（quality management system）质量控制（quality control） 质量保证（quantity assurance） 质量改进（quality improvement） （二）质量管理发展的4个阶段 质量检验阶段质量检验阶段 统计质量管理

8、阶段统计质量管理阶段 全面质量管理阶段全面质量管理阶段 ISO9000族国际标准族国际标准 （三）质量管理原则质量管理原则 1系统管理原则2顾客至上原则3预防为主原则4注重质量成本原则5以人为本的原则 6持续改进原则 全称全称“GOOD MANUFACTURING PRACTICE”GOOD MANUFACTURING PRACTICE”， 是在药品生产全过程中，保证生产出优质是在药品生产全过程中，保证生产出优质药品的管理制度，是的思想、理论药品的管理制度，是的思想、理论在药品生产过程中质量管理的具体运用和在药品生产过程中质量管理的具体运用和规范化的产物。规范化的产物。历史历史 1938193

9、8年，年，Good Manufacturing PracticeGood Manufacturing Practice出出现在美国联邦法中；现在美国联邦法中； 19451945年，美国年，美国FDAFDA内部实施内部实施GMPGMP指导文件；指导文件； 19621962年，美国修订食品、药品、化妆品法年，美国修订食品、药品、化妆品法中，要求实施中，要求实施GMPGMP； 19631963年，美国年，美国FDAFDA发布发布GMPGMP法令；法令； 19691969年，第年，第2222届世界卫生大会讨论通过了届世界卫生大会讨论通过了WHOWHO的的GMPGMP条文；条文； 19771977年，世

10、界卫生大会通过年，世界卫生大会通过GMPGMP，建议各会，建议各会员国实施；员国实施；的类型 （一）按适用的范围分： 1、国际组织制定和推荐的GMP （1）的： （2）欧洲自由贸易联盟的： （3）东南亚国家联盟的； 2、各国政府颁布的GMP。 （1）美国的： （2）英国的：（橙色指南）。 （3）日本的；等。 3、制药组织颁发的GMP。 4、制药企业制定的GMP。的类型（二）按法定性质分： 1、法规性的GMP：具有强制性执行的特点； 2、指导性的：如多数国家的。（三）制药行业以外的 化妆品，食品，医疗器械等。GMP的核心GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。中心指导思想 任何

11、药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。3、的原则 一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。的方法：标准化和科学验证。（1）标准化以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素（2）科学验证 对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。的基本内容1、从专业性管理的角度，分为两个方面： （）质量管理（质量监督系统）对原材料、中间品、产品的系统质量控制； （）生产管理（质量保证系统）对影响药品质量的人、机、料、法、环五因素等进行系统

12、严格管理。 发展概况 1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定药品生产管理规范（试行）和中成药生产质量管理办法我国制药工业组织制定的，我国最早的。 1984年，药品管理法（第9条）的规定，从法律上确认了GMP； 1988年，卫生部颁布我国第一部法定药品生产质量管理规范；1992年，卫生部修订颁布了药品生产质量管理规范， 1998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，即现行GMP。结构共十四章，87条：第一章 总则（12）；第二章 机构与人员（37）：第三章 厂房与设施（830）；第四章 设备（3137）；第五章 物料（3847）；第六章 卫生（4856）；第七章 验证（5760）

13、；第八章 文件（6165）；第九章 生产管理(6673)；第十章 质量管理（7476）；第十一章 产品销售与收回（7779）；第十二章 投诉与不良反应报告（8082）；第十三章 自检（8384）；第十四章 附则（8587）。共条。 1、制定依据。根据中华人民共和国药品管理法，特制定规范。 2、规范的作用：GMP是药品生产和质量管理的基本准则。 3、适用范围：适用于药品制剂生产的全过程；原料药生产中影响成品质量的关键工序精、干、包共条。从药品生产过程质量保证和质量监督角度，对生产和质量管理机构、人员配备提出要求。（一）机构 药品生产企业就建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。 GM

14、P3GMP认证申请应报送的申请资料之一为药品生产企业（车间）生产的组织机构图（包括和组织部门的功能及相互关系，部门负责人）。 药品GMP认证管理办法5（二）人员1、人员要求 药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。2、人员的培训对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。共23条。对厂址选择、厂区规划布局、厂房建筑要求和工艺布局、各类厂房的要求及车间布局，厂房设施、空气洁净技术等作了要求。（一）厂房的总体设计与要求1、厂址选择 药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；2、厂区规

15、划布置生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍。厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。（1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（按生产、行政、生活和辅助区划分）。（2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开等。（3）工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则。（4）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积。3、厂房建筑要求工艺布局（1）厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施；（2）厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作；（3）生产区和储存区就有与生产规模相适应

16、的面积和空间；厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。建筑布局：内表面、窗户、天花板、管线等气压：洁净室与级别不同的相邻厂房间应保持5帕的静压差，与室外大气静压差应10帕；并有指示压差的装置；温度、湿度：洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应；温度：6；相对湿度：。照度：应根据生产要求提供足够的照明；主要工作室的照度宜为300勒克斯；可设局部照明；应有应急照明设施。1、仓贮区，外包装清洁场所及取样室的设置；2、备料室的设置；3、检验室、实验室等设置。共7条。提出了对药品生产所用设备的要求，以及用于生产和检验用的设备、仪器、仪表、量器、衡器等的维修、保养、检定、验证、记录、建

17、档管理等的要求。1、应与生产相适应，便于彻底清洗、消毒或灭菌；2、凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；3、所使用的润滑剂等应不污染物料与容器。4、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装就避免死角、盲管。5、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。（二）设备的维修与保养生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。制药企业应制订设备保养、检修规程，定期检查、清洁、保养与维修设备。（三）设备的管理制度生产、检验设备均应有使用维修、保养记

18、录，并由专人管理。1、配备专职设备管理人员,建立相应的设备管理制度。2、建立设备档案。共10条，对原、辅料、包装材料、中间产品等作了规定。（一）物料管理制度 药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。（二）物料质量标准 药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。1、物料的购进（1）药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，按规定入库；（2）中药材应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。2、储存（1）待验、合格、不合格物料要严格管理，不合格物料要专区存放，有明显标志，及时处理；（2）对湿度、温度等有特殊要求的物料等，按

19、规定条件储存；（3）固、液体原料分开储存；挥发性物料注意避免污染；（4）加工后的净药材与未加工的药材严格分开。（5）按规定的使用期限储存，无规定期限者，储存不超过3年；1、内容 药品标签、说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致； 2、保管、使用 由专人保管、领用：（1）专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取；（2）计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量；（3）标签发放、使用、销毁应有记录。共9条。规定了生产环境、生产人员、生产工艺的卫生要求和卫生管理制度。（一）卫生管理制度 药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。（二）生产环境 制定厂

20、房、设备、容器等清洁规程。 更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室产生不良影响。1、生产区不得存放非生产物品；2、及时生产生产中的废弃物；3、洁净区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入；4、洁净区应定期消毒。洁净厂房物流人流进入的方式应遵循洁净厂房的卫生管理制度。1、工作服应与生产操作和洁净级别的要求相适应，不得混用；并应分别清洗、整理，制定清洗周期，必要时消毒或灭菌；2、药品生产人员穿戴与所从事作业相适应的服装；3、药品生产人员的身体健康状况应符合一定标准；并应建立健康档案；直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。（一）验证的含义 验证（Validation）：证明任何程序、生产过程、设备

21、、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（二）药品生产验证的内容1、验证：（1）药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。（2）产品的生产工艺及关键设施、设备就按验证方案进行验证。2、再验证：当影响产品质量的主要因素（工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等）发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。（三）验证的实施应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案并组织实施。（四）验证文件：验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存验证文件包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。共5条。规定了生产管理和质量管理文件及制度等的要求。

22、药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录。1、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3、不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4、环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5、GMP规范和专业技术培训等制度和记录。1、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程（1）生产工艺规程： 是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的标准化汇总。包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。（2

23、）岗位操作法： 是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面的进一步详细要求。包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。（3）岗位标准操作规程 即岗位SOP。包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。1、药品的申请和审批文件；2、物料、中间产品和成品质量标准及其检验

24、操作规程；3、产品质量稳定性考察；4、批检验记录。（四）文件管理制度 药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。共8条。规定了药品生产操作管理过程中保证药品质量的基本措施和要求。（一）生产工艺规程及岗位操作规则 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。1、批产品检查 每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。2、批和批号 在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。 每批药品均应编制生产批号。3、批生产记录（1）批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操

25、作人及复核人签名。（2）批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。4、批包装记录。产品应有批包装记录。5、清场记录每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录应纳入批生产记录。为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1、生产前应确认无上次生产遗留物；2、应防止尘埃的产生和扩散；3、不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间进行；4、生产过程中应防止物料及产品所产生的气体等引起的交叉污染；5、每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6、 药材的洗涤：根据产品工

26、艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。共3条。规定了药品生产企业的质量管理部门的设置，以及质量管理部门的主要任务和权限。（一）质量管理部门的地位及作用1、地位：药品生产企业的质量管理部门受企业负责人直接领导。2、作用：负责药品生产全过程的质量管理和检验。1、制定质量管理制度和检验标准；2、决定物料和中间产品的使用，成品的发放；3、对物料、中间产品、成品进行取样、检验、留样，作检验报告；4、评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；5、监测洁净室（区）对要求的符合；6、会同有关部门对主要物料供应商质量体

27、系进行评估。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备共条。规定了药品生产企业产品销售记录与退货、收回的要求。（一）销售记录1、销售记录的要求每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。2、销售记录的内容品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。3、保存期：药品有效期后一年，无有效期者保存三年。药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。内容包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。3条。规定药品不良反应报告制度的要求。1、

28、企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。2、对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。3、对药品不良反应，及药品生产中出现的重大质量问题，应及时向当地药品监督管理部门报告。共2条。1、药品生产企业应定期组织自检。自检就有记录。2、自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与GMP的一致性。共条。对规范中的一些术语作了定义和解释，并规定了规范的修订和解释权。以及其施行日期。（一）GMP的解释与实施 GMP由国家药品监督管理局负责解释，自1999年8月1日起施行。1、物料：原料、辅

29、料、包装材料等。2、批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。3、批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。4、标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。5、生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。6、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（一）药品GMP认证概述1、药品质量认证药品质量认证包括药品质量体系的认证和药品GMP的认证。2、药品GMP认证的类型（1）药品生产企业（车间）的GMP认证（2）药品品种的GMP认证3、药品GMP认证的实施阶段：两个阶段（1）认证的申请和评定；（2）对获准认证的药品生产企业质量体系进行日常的监督管理。 4、我国药品GMP认证的发展1995年7月