浅论氟伐他汀对高血压肾脏硬化大鼠炎症因子的影响

1、浅论氟伐他汀对高血压肾脏硬化大鼠炎症因子的影响 作者：莫亚宏 张赢予 王罗卿 郭俊芳 王好 陈建华 张国辉【摘要】 目的： 探讨氟伐他汀对高血压大鼠肾脏皮质炎症因子表达的影响。方法： 给予左旋硝基精氨酸甲酯(LNAME)建立氧化亚氮缺乏性高血压肾脏硬化大鼠模型。观察氟伐他汀对高血压肾脏硬化大鼠24 h尿蛋白、尿微白蛋白、组织病理学及IL6，IL1，Ang 的影响。结果： 氟伐他汀可减少高血压肾脏硬化大鼠24 h尿蛋白、尿微白蛋白的排泄，减轻肾脏硬化，降低IL6，IL1，Ang 的分泌。结论： 氟伐他汀能改善肾脏硬化，降低炎症因子水平是其机制之一。 【关键词】 高血压肾脏硬化； 氟伐他汀； 炎症

2、因子 Abstract Objective: To assess the inflammation occurring in the kidney of SpragueDawley rats induced by lnitroargininemethylester(LNAME)over time and investigate the effects of fluvastatin treatment.Methods： Male SpragueDawley rats were administered by LNAME to form hypertensive nephropathy,then

3、the rats were administered by fluvastatin. After 16 weeks the rats had their kidneys removed to be measured angiotensin (Ang)，interleukin6（IL6） and interleukin1（IL1）.Pathologic measurement was detected. Results： In comparison with the group of hypertensive nephropathy,the urinary of 24 hours protein

4、 and microalbunminuria were much lower in the group of fluvastatin(P0.01),and the level of Ang，IL6 and IL1 were much lower,too. Conclusion： Fluvastatnin prevents or retards hypertensioninduced renal nephropathy via inhibition of renal nephropathy fibrosis and proteinuria，the inflammation might be on

5、e of the mechanisms. Key words hypertensive nephropathy；fluvastatin；inflammatory cytokine 高血压肾脏硬化(hypertensive nephropathy)即肾脏小动脉硬化，其主要特征是管壁增厚，管腔变窄，进而继发肾实质缺血性损害。近年来，高血压患者日益增多，在终末期肾衰竭患者中，高血压所导致的终末期肾衰发生率呈上升趋势。随着他汀类药物在心血管方面的广泛应用，其抗炎、改善内皮功能等非降脂作用有了新的进展，但他汀类药物用于高血压肾脏硬化的研究较少，机制尚不明确。本实验通过观察氟伐他汀对左旋硝基精氨酸甲酯(L

6、NAME)诱导的高血压肾脏硬化大鼠的尿蛋白、炎症因子等的影响，探讨其可能的作用机制。 1 材料与方法 1.1 材 料 1.2 方 法 2 结 果 2.1 各组大鼠收缩压的变化 LNAME灌胃后，造模大鼠2周血压即升高，到第4周时形成稳定的高血压模型，4周时收缩压140 mmHg,均达到高血压诊断标准。8周时正常对照组收缩压为（102.66.48）mmHg，高血压肾脏硬化组为（213.813.44）mmHg，氟伐他汀组为（216.611.44）mmHg，高血压肾脏硬化组与氟伐他汀组比较,差异无统计学意义（P0.05）。 16周时正常对照组收缩压为(106.77.26)mmHg、高血压肾脏硬化组为

7、(207.311.53)mmHg，氟伐他汀组为(199.311.61)mmHg, 高血压肾脏硬化组与氟伐他汀组比较,差异无统计学意义（P0.05）,氟伐他汀对血压没有影响，见图1。 2.2 尿液的检测结果 高血压肾脏硬化组和氟伐他汀组24 h尿蛋白从第2周起即明显增加，到第8周时达到高峰，使用氟伐他汀以后，氟伐他汀组从12周后逐步下降，到16周时，高血压肾脏硬化组为(51.152.72)mg/d，氟伐他汀组为(37.544.79)mg/d，两组比较差异有统计学意义（P0.01），见图2。 2.3 肾脏皮质IL6，IL1，Ang的检测结果 氟伐他汀干预8周以后测量肾皮质中的浓度，氟伐他汀组IL6

8、浓度（415.040.76）pg/mg与高血压肾脏硬化组（481.740.03）pg/mg比较显着降低（P0.01）。氟伐他汀组IL1浓度（747.5132.87）pg/mg与高血压肾脏硬化组（862.8104.37）pg/mg比较显着降低（P0.05）。氟伐他汀组Ang浓度(33.867.82)pg/mg与高血压肾脏硬化组（48.024.51）pg/mg比较显着降低，（P0.01），差异均有统计学意义。 2.4 肾脏病理变化 与正常对照组相比，高血压肾脏硬化组多数肾小球存在严重硬化，肾小球萎缩，囊腔缩小，球囊明显黏连，重度系膜细胞增生，基底膜增厚明显，单个肾小球内细胞数增多，HE染色可见系膜

9、旁及系膜区嗜红物质基质沉积，见图4。Masson染色可见肾小球内有较强的基质胶原阳性染色(蓝色)，见图5。肾小球硬化指数评分、单个肾小球内细胞数有统计学意义。氟伐他汀组与高血压肾脏硬化组相比明显好转，肾小球硬化指数评分、单个肾小球内细胞数见表1。表1 肾小球硬化指数评分、单个肾小球内细胞数 3 讨 论 NO是在血压长期调节中起着重要作用的自由基性质的气体分子，给予氧化亚氮合酶(NOS)抑制剂LNAME可引起慢性高血压和肾脏硬化,是目前普遍认可的一种造模方法。在我们的实验中，给予LNAME后，大鼠血压第2周起即明显升高,血压的改变可能与NO的合成减少等内皮功能紊乱有关。因为内皮细胞可以维持毛细血

10、管结构完整，同时通过自分泌和（或）旁分泌方式产生一系列的体液因子，如NO等，所以对肾脏的血流动力学起着重要的调节作用。伴随着血压升高和毛细血管结构受损，出现了24 h尿蛋白和尿微白蛋白的升高，以及炎症因子IL6，IL1升高。肾小球毛细血管内皮细胞损害是高血压肾脏硬化的重要始动因素，一旦毛细血管内皮细胞受损后，血小板就黏附、聚集，从而形成微血栓，内皮细胞释放炎症介质IL6，IL1。而炎症介质之间又可相互促进，产生其他的炎症介质，最后形成粥样斑块，引起高血压肾脏硬化组肾脏血管狭窄、缺血，导致囊腔缩小，球囊明显黏连，重度系膜细胞增生，肾小球严重硬化，肾小球硬化指数评分、单个肾小球内细胞数明显高于正常

11、对照组。 在我们的实验中发现高血压肾脏硬化组和氟伐他汀组的Ang明显高于正常对照组，提示LNAME导致肾脏硬化主要与RAS的激活有关。一方面Ang可能通过肾脏局部的自分泌、旁分泌作用,使肾血管收缩，导致肾脏血管内皮细胞功能紊乱甚至损伤，诱导肾脏局部炎症反应；另一方面Ang可使自由基增多，细胞增生，炎症因子和成纤维因子增多，Ang的这种非血流动力学作用导致肾脏炎症，纤维化，组织瘢痕形成，造成肾脏硬化1。 随着羟甲基戊二酸单酰辅酶还原酶抑制剂他汀类药物作为降血脂药物在临床的广泛应用，近年来其非调脂作用日益受到重视。在最近有9 000名心脏病和肾脏病患者参与的临床试验中发现罗苏伐他汀能对慢性肾脏病患

12、者起保护作用2。在慢性肾脏病中他汀类药物可以抑制肾脏细胞增殖、巨噬细胞的聚集以及下调炎症因子3。在本实验中，使用氟伐他汀后，氟伐他汀组与高血压肾脏硬化组相比，血压变化没有统计学意义，故其作用不是通过改变血压来实现的。与高血压肾脏硬化组相比，氟伐他汀组肾脏皮质的IL6，IL1水平明显下降，是因为氟伐他汀可以减轻对内皮细胞NO合酶表达的影响，保护毛细血管内皮细胞免受损伤，减少内皮细胞释放IL6，IL1。而NO还能抑制N乙基顺丁烯二酰亚胺敏感因子(NSF)，对炎症细胞迁移具有一定的抑制作用4。同时他汀类药物尚可通过改善内皮细胞的功能，抑制平滑肌细胞的增殖，发挥直接的抗凝作用，稳定已经形成的粥样斑块，

13、减少炎症反应5。氟伐他汀组24 h尿蛋白、尿微白蛋白的下降是通过他汀对炎症因子的抑制来实现的，同时他汀可通过减少受体介导的细胞内吞噬来增加蛋白的排泄，减缓肾脏纤维化6。 他汀类药物抑制Ang的作用机制可能是多途径的，他汀类药物能减少细胞内甲羟戊酸等合成,使其下游的类异戊二烯化作用产物焦磷酸法尼酯(FPP)和焦磷酸牛儿基牛儿酯(GGPP)减少，阻碍小GTP蛋白类异戊二烯化，影响细胞膜受体和胞质蛋白的脂化,抑制Ang的异常表达、受体结合以及受体后信号转导。但其机制仍需进一步证实。 综上所述，内皮细胞功能紊乱和炎症因子在高血压肾脏硬化的发生、进展中起了重要作用，氟伐他汀可通过保护内皮功能抑制炎症因子

14、的表达，减少炎症反应，从而减少蛋白尿，减轻肾脏硬化，对高血压肾脏硬化的发生、进展起保护作用。【参考文献】 1 Diep QN, Amiri F, Benkirane K，et al. Longterm effects of the PPAR gamma activator pioglitazone on cardiac inflammation in strokeprone spontaneously hypertensive ratsJ.Can J Physiol Pharmacol，2004，82(11):976-985.2 Strippoli GF, Navaneethan SD, Jo

15、hnson DW,et al. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: metaanalysis and metaregression of randomised controlled trials J.BMJ,2008，336(7645):645-651.3 Campese VM, Nadim MK, Epstein M. Are 3hydroxy3methylglutarylCoA reductase inhibitors renoprotective? J.J Am Soc Nephrol，2005，16(1):S11-S17.4 Yamakuchi M, Greer JJ, Cameron SJ,et al. HMGCoA reductase inhibitors inhibit endothelial exocytosis and decrease myocardial infarct sizeJ.Circ Res,2005,96(11):1185-1192.5 Robinson JG, Sm