当前骨肉瘤化疗的几个基本问题

1、    当前骨肉瘤化疗的几个基本问题        【关键词】骨肉瘤；抗肿瘤药；综述文献【中分类号】R738.1【文献标识码】A【文章编号】1008-0287(2000)01-0070-03Several basic issues about current chemotherapy for osteosarcomaFan Shunwu, Yang Disheng, Tao Huimin, Ye Zhaoming【Key words】osteosarcoma；antineop

2、lastic agents; review literature尽管骨肉瘤的发病率偏低，但其好发于青少年，恶性程度极高，有效化疗应用以前，即使采取较为彻底的截肢术，其治愈率也从未超过20%1。由于骨肉瘤的组织学、生物学行为的一致性，好发于肢体，最常见的转移部位是肺，发现肿瘤复发及转移相对容易，况且此病患者大多年轻，很少并发其它疾病，能耐受大剂量的化疗，因此骨肉瘤是验证辅助化疗和新辅助化疗效果的理想模型，从而引起人们的广泛关注2。自从70年代实施化疗以来，骨肉瘤的预后有了显著的改善，5年生存率也相应提高到50%80%。然而，骨肉瘤的治疗远未达到完善的程度，而且就骨肉瘤的化疗本身而言还存在着许多的

3、争论和分歧，笔者就目前骨肉瘤化疗中的基本问题进行综述。1化疗在骨肉瘤治疗中的作用由于70年代末欧洲和美国各有一肿瘤中心报道单纯截肢不接受化疗的骨肉瘤病例的生存率要优于60年代的病例，因而有人认为骨肉瘤预后的好转并不是化疗的缘故，而是肿瘤生物学特征的改变和医疗检测手段的改进使大多数的病例得到早期诊治的结果，从而对骨肉瘤的化疗疗效提出了怀疑3。但是以下几方面事实足能说明骨肉瘤化疗的肯定性作用。Rosen等（1975）报道大剂量氨甲喋呤和四氢叶酸（High-Dose Methotrexate with Citrovorum Factor “Rescue”,HDMTX+CF)加阿霉素(Adriamyc

4、in,ADM)使一组期骨肉瘤病例的平均生存期从对照组的3个月左右延长至15个月。几乎所有的学者都报道术前化疗或多或少地能使骨肉瘤原发灶发生坏死，并且术前化疗疗效佳，肿瘤细胞坏死率90%者远期生存率明显高于细胞坏死率90%者4。Bacci等5报道19721982年间有58例骨肉瘤在治疗过程中仅接受手术而拒绝化疗，结果远期生存率只有9%，与Marcove等（1970）报道19601970年107例单纯截肢后的生存率10.2%相似，而同期接受手术联合不同化疗方案化疗的105例病例的远期生存率达44.1%。为了证实化疗的有效性，Link等（1986）进行了单纯手术和手术联合化疗治疗骨肉瘤的随机研究，发

5、现前者的2年生存率仅15%，明显低于后者的63%（P0.001）。这些报道中单纯手术的生存率与70年代前的历史资料相似。尽管某些肿瘤的生物学特征会随着时间和外因的变化而发生改变，但是近20年来欧洲和美国大部分地区的营养状况、卫生环境和生活水平等均无明显改变，骨肉瘤的生物学特征不可能在这么短的时间内发生变化，因此其预后的明显改善只能以化疗来解释1。2有效的抗骨肉瘤药物2.1自1972年Jaffe等将HDMTX用于骨肉瘤的治疗以来，MTX一直是骨肉瘤化疗中最常用的药物，其疗效与剂量有密切关系，大剂量优于中等剂量，合适的剂量是20岁患者12 g/m2，20岁者8 g/m2。迄今为止HDMTX被认为是

6、单药有效率最高的抗骨肉瘤药物。应用HDMTX只要保持尿量每天在1400 ml/m2左右，连续3天，尿pH值在7.0以上,给药后20 h开始给予CF15 mg/6 h,共12次,再加上血浆MTX浓度监测,直至MTX浓度0.1 mol*L-1,一般是安全的。HDMTX的使用特点可归纳为：可每周应用1次，不留后遗症；有效率在50%左右；水化不足或过度会增加毒性或降低疗效；停用之后不影响其它化疗药物的应用。2.2ADM是另一种对骨肉瘤有较好疗效的化疗药物，它由Wang和Cortes等首先用于骨肉瘤患者的治疗，常规剂量为30 mg/m2，连续3天。很多临床研究表明，缺少ADM的化疗方案或在化疗过程中减少

7、ADM的用量会影响骨肉瘤患者的生存率，但ADM对心脏有较大的毒性，且与总量(超过500 mg/m2）和血浆ADM峰值成正相关。但抗骨肉瘤细胞效果则与该药的血浆浓度时间曲线有关，与血浆峰值关联不大。因此改变给药方法、延长ADM灌注时间，是既能保持ADM疗效又能减轻毒性的一种简便方法6。目前ADM主要与顺铂（Cisplatinum，CDP）联合用于对HDMTX缺乏敏感性的病例，CDP（120 mg/m2）ADM（60 mg/m2）对骨肉瘤的有效率在4065%左右7。2.3Ochs等（1978）期临床研究发现CDP对骨肉瘤的总有效率在20%左右，但所选择的病例均是应用其它药物之后无效的患者。尽管CD

8、P有明显的肾脏毒性，且静脉用药时抗骨肉瘤的效果不够稳定（050%），但CDP与ADM或VP16联合应用可降低本身的用量，增加疗效。而CDP动脉内应用更显抗骨肉瘤的优越性，是目前骨肉瘤滋养动脉内给药的首选药物。2.4异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）被认为是第4种抗骨肉瘤的关键药物。Antman等（1989）发现IFO对已使用HDMTX、ADM和CDP等联合化疗后复发或转移者的有效率为10%左右，而未接受过化疗的病例有效率为27%。使用剂量大小直接决定了其疗效，IFO用量在610 g/m2时，可产生2033%的反应率，而当剂量达14 g/m2时，可得到67%的反应率。IFO可导致出血性膀

9、胱炎，常需与粘膜保护剂美司纳（Mesna）合用。而HDIFO会导致骨髓抑制、肾小管性酸中毒和中枢神经毒性。但这些副作用可分别被颗粒细胞刺激因子、缓慢滴注和及时补充碳酸钠及钾离子等措施而有效地防止。HDIFO目前主要用于常规老牌药物效果不佳病例的补充化疗，但有迹象表明其可能替代毒性较大的ADM和CDP成为骨肉瘤化疗中的主要药物之一7。2.5烷化剂类药物，包括苯丙氨酸氮芥和环磷酰胺等对骨肉瘤的单药有效率不超过15%。但博来霉素（Bleomycin）、环磷酰胺（Cyclophosphamide，CY）和放线菌素-D（Dactiomycin）组成的BCD有效率可达20%以上，系骨肉瘤经典化疗方案中常用

10、的组合用药，但近期有被CDP+ADM和HDIFO替代的可能8。2.6足叶己甙（VP16）是目前争论最多的骨肉瘤化疗药物。Rosen9认为VP16对骨肉瘤几乎无效，CDP+VP16替代CDP+ADM中的ADM与单用CDP的疗效相似。但Kung等期临床试验发现VP16对实体瘤（包括骨肉瘤）有一定效果。Salch等10用VP16+CY治疗17例骨肉瘤，15例有效，认为VP16+CY至少可替代BCD或VP16，可替换有心脏损害患者的ADM+CDP化疗中的ADM。近年来，在实验和其它恶性肿瘤化疗中开始应用的阿霉素和顺铂的衍生物表阿霉素和卡铂已引起了人们的关注，前者对心脏低毒性使其可能替代ADM，而后者较

11、低的肾毒性和耳毒性可替代CDP，但临床最终疗效有待于进一步的观察1。3辅助化疗与新辅助化疗标准的辅助化疗是指骨肉瘤术后，通常截肢术后1周左右，保肢术后23周开始接受预定方案的化疗，总疗程持续1年左右。而新辅助化疗则在活检证实骨肉瘤后立即进行化疗，并根据术前化疗效果指导术后化疗方案的修正。赞成新辅助化疗者的观点有：较早进行化疗，可对微小转移灶发挥杀灭作用，避免了因手术时间的耽搁和输血降低机体抵抗力而促进转移灶生长；杀灭原发灶有利于保肢手术的进行；评估术前化疗效果，调整术后化疗方案；根据术前化疗效果，判断预后1。而且术前化疗可利用肿瘤滋养动脉给药或高温隔离肢体灌注化疗（HILP）等方法以提高肿瘤细

12、胞坏死率，提高保肢术的安全性。而反对术前化疗的理由同样值得关注：在肿瘤切除以前，绝大部分的肿瘤细胞处于静止期，对化疗不敏感；肿瘤负荷大，产生耐药瘤株的机会也相对增高，继后发生转移给治疗带来困难；万一术前化疗无效，会延误治疗；术前化疗会增加术后并发症；肿瘤切除之后，能使残留的细胞进入增殖周期，提高对化疗药物的敏感性16。Bacci等5报道利用新辅助化疗治疗病例的远期生存率与前几年实施辅助化疗的病例相似，并且与同期的拒绝术前化疗、仅进行辅助化疗的27例患者的生存率亦相仿。德国与奥地利的协作研究COSS-821报道了类似的结果，22例仅接受辅助化疗的骨肉瘤患者和61例新辅助化疗患者的生存率分别73%

13、和70%。Goorin等12进行了骨肉瘤辅助化疗和新辅助化疗的随机对比研究，发现新辅助化疗并不增加骨肉瘤患者的远期生存率。同时也有学者对术前动脉给药和HILP等治疗提出异议，认为这些治疗只会增加患者的费用，产生并发症（如血管栓塞、骨筋膜室综合征、肢体坏死等），而对骨肉瘤患者的远期生存并无帮助12。尽管新辅助化疗是否能提高骨肉瘤患者远期的生存率还需要进一步观察，但术前化疗对原发灶的控制、提高保肢率和保肢安全性等作用不容置疑11，13。文献认为骨肉瘤是一种局部复发率低而易转移的肿瘤，实际上造成这种现象的主要原因是由于骨肉瘤好发于肢体，便于瘤灶的较广泛切除或更彻底的截肢等手术，而非肿瘤侵袭力不强的缘

14、故。位于躯干的骨肉瘤手术后很少有不复发的，因此在保肢术普及的今天，选择那些外科分期偏低，有条件保肢的病例使用合适的术前化疗还是可取的14，15。4化疗疗程Rosen等在制定T4方案时，考虑到骨肉瘤的复发和转移多发生在术后910个月，因此疗程需持续1年左右。但自从应用新辅助化疗以来，术后化疗的疗程亦进行了相应的改变。Bacci等5根据术前化疗的效果，分别采取具体化的术后方案，肿瘤细胞坏死率90%者，术后仅持续同样的化疗6周；坏死率6089%者和60%者除调整药物外分别接受24周和45周的化疗。但随后发现肿瘤细胞坏死率90%，仅接受6周术后化疗的15例中有4例复发，因此继后也改为24周的术后化疗。

15、 综上所述，尽管在骨肉瘤的化疗上还存在颇多分歧和争论，但是绝大多数学者认为化疗是目前提高骨肉瘤患者远期生存率的主要手段，而且在几种公认的有效骨肉瘤化疗药物以及在骨肉瘤化疗药物剂量的认识和理解上达成了共识1。至于在具体的治疗过程中，则应根据患者的肿瘤分期和其它因素综合考虑。如果肿瘤的分期偏低，适宜保肢，最好能接受术前化疗，而HILP可能是在取得较高的肿瘤原发灶细胞坏死率、提高保肢安全性的同时，又能缩短术前化疗时间、避免或减少因术前长时间化疗所带来的不利影响的一种有效方法15。但对于因肿瘤瘤期和年龄等原因不可避免截肢的患者，是否需术前长时间的化疗值得进一步研究。作者简介：范顺武(1963-)，男，

16、博士，副主任医师，科主任。研究方向：骨肿瘤杨迪生(1944-)，男，教授，博士生导师，科副主任。研究方向：骨肿瘤作者单位：范顺武（浙江大学医学院1附属邵逸夫医院骨科、2附属第二医院骨科，浙江杭州310016）杨迪生（浙江大学医学院1附属邵逸夫医院骨科、2附属第二医院骨科，浙江杭州310016）陶惠民（浙江大学医学院1附属邵逸夫医院骨科、2附属第二医院骨科，浙江杭州310016）叶招明（浙江大学医学院1附属邵逸夫医院骨科、2附属第二医院骨科，浙江杭州310016）参考文献1，Bramwell VHC. The role of chemotherapy in the management of n

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