第2章药物设计的基本原理和方法

1、化学与环境工程学院应用化学专业课程药物化学第二章 药物设计的基本原理和方法* * 药物化学的根本任务是药物化学的根本任务是设计设计和和发现发现新药新药* * 新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体 20世纪60年代前，经典的药物设计方法阶段；药物设计方法学药物设计方法学 20世纪60年代后，药物分子设计方法阶段；靶分子的确定和选择靶分子的确定和选择靶分子的优化靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化研究过程（发现）研究过程（发现）开发过程开发过程前期前期后期后期药物设计方法药物设计方法 以受体为靶点，可分

2、别设计以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂受体的激动剂和和拮抗剂拮抗剂 以酶为靶点，设计以酶为靶点，设计酶抑制剂酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激激活剂（开放剂）活剂（开放剂）或或阻断剂（拮抗剂）阻断剂（拮抗剂） 据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物蛋白质药物靶标，其中靶标，其中至少有至少有1 1万个万个可以作为寻找新药的靶标。可以作为寻找新药的靶标。药物设计的两个阶段药物设计的两个阶段 先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化 先导

3、化合物（先导化合物（lead compoundlead compound）简称简称先导物先导物，又称又称原型物原型物，是通过各种途径得到的具有一，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。定生理活性的化学物质。 由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为这一过程称为先导化合物的优化先导化合物的优化。

4、 第一节第一节 先导化合物发现的方法和途先导化合物发现的方法和途径径一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现1.1.植物来源植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现发现蒿甲醚、青蒿琥酯蒿甲醚、青蒿琥酯等；等；OCH3HOOHHCH3HH3COOOCH3HOHHCH3HH3COOOCH3OCH3HOHHCH3HH3COOOCOCH2CH2COOH青青蒿蒿素素 蒿蒿甲甲醚醚 青青蒿蒿琥琥酯酯中国中医研究院终身研究员中国中医研究院终身研究员兼首席研究员兼首席研究员青蒿素研究开发中心主任青蒿素研究开发中心主任 1.1.植物来源植

5、物来源 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导物，紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导物，发现发现多西他赛多西他赛等。等。一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现2.2.微生物来源微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制还原酶抑制剂的剂的Lead CompoundLead Compound。后开发了人工合成的。后开发了人工合成的阿托阿托伐他汀伐他汀（No. 1No. 1）。）。HOHCH3O

6、HHOOOH3CH3CH3COHCH3OHHOOOH3CH3C美美伐伐他他汀汀1367洛洛伐伐他他汀汀阿托伐他汀阿托伐他汀一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现3.3.动物来源动物来源 九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（谷谷- -色色- -脯脯- -精精- -脯脯- -谷谷- -亮亮- -脯脯- -脯脯）：）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACEACE抑制抑制剂剂卡托普利卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。压药物。NOHSCOOH卡卡托托普普利利CH3一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药

7、物的活性成分中发现4.4.海洋生物来源海洋生物来源 海葵毒素海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。 二、通过分子生物学途径发现二、通过分子生物学途径发现 分子生物学对药物发现的贡献是不断确立新的分子生物学对药物发现的贡献是不断确立新的药物靶点，以发现具有选择性和新颖性的先导药物靶点，以发现具有选择性和新颖性的先导化合物。化合物。 从分子生物学发现先导化合物的方法称为基于从分子生物学发现先导化合物的方法称为基于结构的药物设计。结构的药物设计。 人体内源性活性物质还包括：人体内源性活性

8、物质还包括： 各种神经递质，如：乙酰胆碱；各种神经递质，如：乙酰胆碱； 内分泌调节物质，如：胰岛素；内分泌调节物质，如：胰岛素； 各种氨基酸，如：各种氨基酸，如：-氨基丁酸氨基丁酸 ； 各种多肽，如：脑啡肽等。各种多肽，如：脑啡肽等。广义的先导化合物 组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了发现了替丁类替丁类抗溃疡药物。抗溃疡药物。NHNCH2SCH2CH2NHCH3CNCNNHCH3西西咪咪替替丁丁NHNCH2CH2NH2组组胺胺三、通过随机发现三、通过随机发现19291929年青霉素的发现年青霉素的发现异丙肾上腺素：异丙肾上腺素：-受体激动剂，结构

9、改造，发现受体激动剂，结构改造，发现-受体阻断剂受体阻断剂-普萘洛尔。普萘洛尔。HOHOHNOHCH3CH3OOHNHCH3CH3异异丙丙肾肾上上腺腺素素 普普萘萘洛洛尔尔结结构构改改造造四、从代谢产物中发现四、从代谢产物中发现 药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为产物降低或失去了活性，称为代谢失活代谢失活；有；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为高，称为代谢活化代谢活化。 代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，

10、进行进一药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。步的结构修饰和优化。 例如例如百浪多息百浪多息磺胺磺胺，再以磺胺为先导物开发，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。了大量的磺胺类药物。H2NN=NNH2SO2NH2SO2NH2H2NSO2NHH2NNOCH3百百浪浪多多息息 体体外外无无抗抗菌菌活活性性体体内内抑抑制制葡葡萄萄球球菌菌活活性性代代谢谢产产物物- - - -磺磺胺胺先先导导化化合合物物磺磺胺胺甲甲恶恶唑唑磺磺胺胺类类抗抗菌菌药药从代谢产物开发的新药从代谢产物开发的新药: :（1 1）非索那定）非索那定（2 2）诺阿司咪唑）诺阿司咪唑（3 3）地氯雷他定）地氯雷

11、他定五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现 异烟肼异烟肼: : 抗结核药物抗结核药物, ,服用后情绪高涨服用后情绪高涨抑抑制单胺氧化酶制单胺氧化酶抗抑郁抗抑郁先导物先导物结构优化结构优化异烟肼类抗抑郁药。异烟肼类抗抑郁药。NCONHNH2NCONHNH CHCH3CH3异异烟烟肼肼（抗抗结结核核药药）单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂类类抗抗抑抑郁郁药药可可抑抑制制单单胺胺氧氧化化酶酶异异丙丙烟烟肼肼（抗抗抑抑郁郁药药） 又如：又如：（1 1）异丙嗪异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SARSAR研究，发

12、现了抗精神病药物研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪氯丙嗪。（2 2）西地那非西地那非-一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回结果，不少试用者拒绝交回六、从药物合成中间体中发现六、从药物合成中间体中发现 一些药物合成的中间体，由于与目的化一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。现先导化合物。 阿

13、糖胞苷阿糖胞苷 环胞苷环胞苷( (中间体中间体) ) 安西他滨安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。治疗各种白血病。CHOHOOHOHCH2OHNNNHOOHOHO.HClNNNH2OHOHOHO.HClOD D- -阿阿拉拉伯伯糖糖 安安西西他他滨滨 阿阿糖糖胞胞苷苷NH3.H2OMeOH七、通过计算机辅助药物设计筛选寻找先导化合物七、通过计算机辅助药物设计筛选寻找先导化合物 利用计算

14、机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：先导化合物。包括：（1 1）类药筛选）类药筛选 类药五规则（类药五规则（Role of fiveRole of five， LipinskiLipinski规则规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：条就很难被生物体吸收：分子量在分子量在500500以下，分配以下，分配系数系数ClogPClogP值小于值小于5 5，氢键的给体不超过，氢键的给体不超过5 5个，氢键个，氢键的接受体不超过的接受体不超过1010个。个。（2 2）ADM

15、ET(ADMET(吸收吸收- -分布分布- -代谢代谢- -排泄排泄- -毒性毒性) )（3 3）毒性筛选）毒性筛选（4 4）结构新颖性筛选）结构新颖性筛选（5 5）与受体对接的研究）与受体对接的研究八、通过组合化学寻找先导化合物八、通过组合化学寻找先导化合物 组合化学组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。

16、多样性的化合物库。 组合化学能高效、大批量合成化合物，配合组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高高通量筛选通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速，大大地加速了先导化合物发现的速度。度。九、其它新发展的方法九、其它新发展的方法( (自学自学) )1 1. .反义寡核苷酸反义寡核苷酸 2.2.综合技术平台综合技术平台 第二节第二节 先导化合物的优化先导化合物的优化 对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为方法称为先导化合物的优化先导化合物的优化。 先导化合物的优化可分为：先导化合物的优化可分为： （1 1）传统的药物化学方法传统的药物化学方法

17、 （2 2）现代的方法）现代的方法: : 包括包括CADDCADD和和3D-QSAR3D-QSAR（在第三章介绍在第三章介绍）先导化合物优化的一般方法一、一、烷基链或环的结构改造烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理三、前药原理三、前药原理四、软药四、软药五、硬药五、硬药六、孪药六、孪药一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造1.1.烃链的同系化原理烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）利福平（甲基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）2 2、插烯原理、插烯原理（烷基链局部减少双键或引入双键）（烷基链局部减少双键或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱抗癫痫药胡椒

18、碱桂皮酰胺类的衍生物桂皮酰胺类的衍生物OONO胡胡椒椒碱碱NHROX桂桂皮皮酰酰胺胺衍衍生生物物3. 3. 成环或开环成环或开环 镇痛药吗啡镇痛药吗啡哌替啶哌替啶吗吗啡啡ONCH3HOHOHEABCD破破D环环吗吗啡啡喃喃类类NCH3HHO左左啡啡诺诺破破C,D环环破破C环环 喷喷他他佐佐辛辛NHOCH3CH3CH3CH3NCH3H结结构构修修饰饰苯苯并并吗吗喃喃类类NCH3结结构构修修饰饰破破B,C,D环环破破B环环NCH3结结构构修修饰饰4-苯苯基基哌哌啶啶类类NCH3OOCH3哌哌替替啶啶二、生物电子等排二、生物电子等排 1.1.基本概念基本概念 电子等排体电子等排体是指具有相同数目的原

19、子、相同的电是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体又称同电异素体. . 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等生物电子等排体排体”。 生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。等排。表表1 1 经典的电子等排体经典的电子等排体 一价一价 二价二价 三价三价 四价四价 环内等排体环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -

20、CH=CH- Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+= 非经典的电子等排体范围较广，包括：非经典的电子等排体范围较广，包括：（1 1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；体；（2 2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。子等排体。羟羟基基：O OH H NHCOR, NHSO2R, CH2OH, NHCONH2, NHCN, CH(CN)2卤卤素素：F, Cl, B

21、r, ICF3, CN, N(CN)2, C(CN)3醚醚键键：-O-, -S-N CN ,CCNCN羰羰基基：C OCCNCNS OSOOS NOOCONCH N，羧羧基基：COOHSHNOO，RSO3HPO(OH)NH2PO(OH)OEtNNHNNONOHOOOHNONHOO，硫硫脲脲基基：HN CSNH2HN CCHNO2NH2HN CNCNNH2，邻邻酚酚羟羟基基：O OH HO OH HN NH HN NO OO OO OH HN NO OO OH HR RN NO OO OH H，吡吡啶啶环环：NN+HNO2N+F3，2.2.生物电子等排体在药物设计中的应用生物电子等排体在药物设计

22、中的应用（1 1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。 NH2SO2NHCONHC4H9CH3SO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨氨磺磺丁丁脲脲 甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲 氯氯磺磺丙丙脲脲降降血血糖糖 降降糖糖活活性性增增强强 1 1/ /2 2延延长长，毒毒性性下下降降（2 2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。 如果替代如果替代H H的的F F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为生拮抗作用。这是因为C

23、-FC-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致导致致死合成致死合成. . HNNHOHOHNNHOFO尿尿嘧嘧啶啶 氟氟尿尿嘧嘧啶啶（3 3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药钙敏化药伊索马唑伊索马唑NNHNSOCH3H3CONHNSOCH3H3CO硫硫马马唑唑 伊伊索索马马唑唑（4 4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动

24、力学性质。力学性质。 血药浓度增加血药浓度增加, ,作用时间延长。作用时间延长。NXOR2COOHOCH3ClR1R2X头头 孢孢 西西 丁丁氯氯 碳碳 头头 孢孢拉拉 氧氧 头头 孢孢SOCH2NHR1OSONH2OCOOHNNNNSCH3NH2HO3.3.生物电子等排体设计的主要方法生物电子等排体设计的主要方法（1 1）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：见各章见各章 （2 2）环等当体。）环等当体。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。HNNNHNNHNNCH

25、3N组组胺胺NH2NH2NH2NH2吡吡唑唑三三氮氮唑唑吡吡啶啶 环等当体的替换适用于任何可能的环系统环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如之间，例如H H2 2受体拮抗剂：受体拮抗剂： 西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 罗沙替丁罗沙替丁 （3 3）环与非环的等排体）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性：NCOCH3ONCH3CH3NNORN N- -甲甲基基四四氢氢吡吡啶啶甲甲酸酸甲甲酯酯1 1, ,2 2, ,4 4- -噁噁二二唑唑- -5 5- -( (N N- -甲甲基基四四氢氢吡吡啶啶) )衍衍生生物物（4 4）极性效果相似

26、的基团）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。CH3H3CCH3OHNOHCOOHCH3H3CCH3布布洛洛芬芬 异异丁丁普普生生又如又如: 氯沙坦氯沙坦 替米沙坦替米沙坦 p246（5 5）官能团的反转）官能团的反转NCH3OCH3NCH3OOCH3O哌哌替替啶啶 阿阿法法罗罗定定酯酯基基反反转转三、前药原理三、前药原理 前药前药（ProdrugProdrug）是指一类在体外无活性或是指一类在体外无活性或活性较小，

27、在体内经酶或非酶作用，释放活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。出活性物质而产生药理作用的化合物。 在体内起作用的药物称为原药。在体内起作用的药物称为原药。 前药修饰是药物潜伏化方法的一种。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。 前药修饰的方法前药修饰的方法1 1形成酯基的前药修饰形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2 2形成酰胺的前药修饰形成酰胺的前药修饰 胺类、羧酸类药物胺类、羧酸类药物3 3形成亚胺或其它活性基团的活性形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺结构中含有氨基或羰基的药物

28、可以形成亚胺羰基羰基类类可以形成可以形成SchiffsSchiffs碱、肟、缩醛或缩酮等碱、肟、缩醛或缩酮等前药修饰的目的和作用前药修饰的目的和作用1. 1. 提高药物的选择性提高药物的选择性 5-5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出的水解酶催化水解，释放出5-5-氨基水杨酸。氨基水杨酸。 H2NC

29、OOHOHH2NOHHNCOOHO5 5- -氨氨基基水水杨杨酸酸 5 5- -氨氨基基水水杨杨酰酰甘甘氨氨酸酸2. 2. 增加药物的稳定性增加药物的稳定性OHOCOOHCH3HOHOCOOHCH3HOPGE2缩缩酮酮前前药药OO159前列腺素前列腺素E2E2的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。3. 3. 延长药物作用时间延长药物作用时间 氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续2-42-4周，适用周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。SNCH2CH2CH2C

30、CF3NN CH2CH2OHSNCH2CH2CH2C CF3NN CH2CH2OCOC9H19氟氟奋奋乃乃静静氟氟奋奋乃乃静静葵葵酸酸酯酯4. 4. 改善药物的吸收，提高生物利用度改善药物的吸收，提高生物利用度NCOOHHNCH3COOHPhONCOOHHNCH3COOCH2CH3PhO雷雷米米普普利利拉拉雷雷米米普普利利 又如：氨苄西林又如：氨苄西林 匹氨西林，仑氨西林匹氨西林，仑氨西林5. 5. 改善药物的溶解性改善药物的溶解性 扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。 盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛盐酸丙帕他莫，水溶性好，可

31、制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。和癌症疼痛效果好。HONHCOCH3ONHCOCH3COH2CNC2H5C2H5HCl盐盐酸酸丙丙帕帕他他莫莫扑扑热热息息痛痛6. 6. 降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用减小对胃肠道制激性减小对胃肠道制激性OCOCH3COOHOCOCH3COO CHCH2OCO(CH2)nCH3CH2OCO(CH2)nCH3Aspirin 酯酯类类前前药药 又如抗肿瘤药：美法仑又如抗肿瘤药：美法仑 氮甲氮甲 6.6.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受O2NCOHCNHCOCHCl2CH2OHHHO2NCOH

32、CNHCOCHCl2CH2OCO(CH2)14CH3HH生生成成棕棕榈榈酸酸酯酯 氯氯霉霉素素（Chloramphenicol）无无味味氯氯霉霉素素四、软药四、软药 软药软药是一类本身具有治疗作用的药物，在体内是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。成无活性和无毒性的化合物。 软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。问题得到简化。(H3C)3NN(CH3)3十十烃烃季季铵铵CH2COOHCH2COOH2HOCH2CH2N(CH3)3+氯氯琥琥珀珀胆胆碱碱N(CH3)3OO(H3C)3NOO2Br2Cl肌肌松松时时间间太太长长软软药药，易易代代谢谢代代谢谢前药和软药的区别？前药和软药的区别？前药：前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药：软药：本身有活性，代谢后失活