第十一章第一节原发性小血管炎肾损害2定稿 - 用于合并

1、第十一章 老年自身免疫性疾病与肾脏损害 第一节 原发性小血管炎肾损害原发性血管炎是指一组病因不明、以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的系统性疾病。根据受累血管的大小将系统性血管炎分为三类，即大血管炎、中等血管炎和小血管炎。为统一血管炎的分类标准，1994年在美国的Chapel Hill召开了有关系统性血管炎命名的国际会议，会议根据受累血管的大小将系统性血管炎分为三类，即大血管炎、中等血管炎和小血管炎； 2012年在美国的Chapel Hill召开的血管炎国际大会上，又将这一沿用了近20年之久的分类命名标准进行了一些修订（附表11-1），并将其中的韦格纳肉芽肿病

2、更名为肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA），将Churg-Strauss综合征更名为嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）。在原发性小血管炎中，部分疾病与抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）密切相关，后者是其特异性的血清学诊断工具，因而称之为ANCA相关小血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV），是本文论述的重点，它包括肉芽肿性多血管炎（

3、GPA）、显微镜下型多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，可在部分原发性小血管炎患者的血清中检测到，目前已经成为AAV的特异性血清学诊断工具。ANCA的主要检测方法包括间接免疫荧光（indirect immunofluorescence, IIF）和酶联免疫吸附法（ELISA）。间接免疫荧光法可呈胞浆型（cytoplasmic ANCA, cANCA）和环核型（peri-nuclear ANCA, pANCA）；cANCA的主要靶抗原

4、是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），pANCA的主要靶抗原之一是髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。AAV是西方国家最常见的自身免疫性疾病之一，它可以发生于各个年龄组的病人，尤其以中老年人多见。来自英国的流行病学报告显示，GPA和EGPA的总发病率约为19.8/百万人口，MPA为57/百万人口。在欧洲，肾脏血管炎每年的发病率和患病率大约分别为1020/百万人口和150200/百万人口，不同地区、地理环境、种族和季节发病率有所差异；发病高峰年龄在6574岁，而亚裔人口的发病年龄可能相对年轻，北大医院肾内科2005年对400多例AAV病人的统计显示，患者确诊时的平均

5、年龄55.3岁，其中65岁以上者占40%以上。本病所导致的肾脏损害约占肾移植病人的5%。一、发病机制AAV的发病机制至今虽然尚未完全阐明，但主要与ANCA、中性粒细胞和补体的相互作用密切相关，此外，淋巴细胞、抗内皮细胞抗体等也发挥一定作用。（一）ANCA来自临床研究、体内实验以及体外实验的研究均表明，ANCA本身具有致病作用。Schlieben报道了一个罕见病例，母亲循环中的MPO-ANCA通过胎盘进入胎儿体内，出生48小时后，新生儿即出现肺肾综合征。这为ANCA的致病性提供了最直接的证据。Xiao等用小鼠MPO免疫MPO基因敲除的小鼠 (MPO-/-)，产生抗小鼠MPO的抗体。将此

6、抗体注射到野生型小鼠或T、B淋巴细胞功能缺失的Rag2(-/-)小鼠，可观察到与人类AAV类似的寡免疫坏死性新月体肾炎、肺泡小血管炎。随后的动物实验证实细菌脂多糖(LPS) 与MPO-ANCA的协同作用可加重肾脏损伤。体外实验证实ANCA可以使经过TNF-a预处理的中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶，使内皮细胞直接暴露于蛋白酶的损伤之下，中性粒细胞与内皮细胞之间的相互作用最终导致内皮细胞的损伤。（二）中性粒细胞由于ANCA的靶抗原主要贮存于中性粒细胞的嗜天青颗粒中，且AAV典型的病理表现包括大量的中性粒细胞在病变部位如肾小球浸润，故中性粒

7、细胞一直是众多研究者关注的焦点。如前所述，体外实验证明，ANCA能够激活中性粒细胞，导致中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒，释放活性氧自由基和各种蛋白酶等，损伤血管内皮细胞，从而造成血管炎的发生。Xiao等的实验动物模型中，在病变的肾小球可以见到大量中性粒细胞浸润，尤其是毛细血管襻纤维素样坏死处。用抗小鼠中性粒细胞抗体NIMP-R14清除循环中的中性粒细胞后，MPO-ANCA则不能诱发小鼠出现坏死性新月体肾炎。最近，Kessenbrock等发现了中性粒细胞参与AAV发生的新的致病机制。ANCA介导的中性粒细胞活化可以产生“中性粒细胞细胞外罗网”（neutrophil extracellular t

8、raps，NETs），其中也包含PR3和MPO；NETs 可以粘附和损伤内皮细胞，还可以激活浆细胞样树突状细胞，后者可以产生干扰素并激活B细胞产生ANCA 。（三）补体由于AAV典型的病理特点是寡免疫沉积性炎症，故在很长的一段时间里补体在本病发生中的作用被忽略了。然而，最近的研究发现补体的旁路活化途径在AAV的发病机制中起了非常重要的作用，从而成为当今本病发病机制研究的重大热点。Xiao等运用基因敲除的小鼠确证了补体的旁路激活途径参与了AAV的致病过程。首先，在上述MPO-ANCA的大鼠模型中耗竭补体之后可以完全阻断抗MPO抗体诱发的坏死性新月体性肾炎；其次，基因敲除补体C4 (C4

9、是补体经典途径和凝集素活化途径所必需的因子) 并不影响上述坏死性新月体性肾炎动物模型的建立，而基因敲除补体C5 (C5是三条补体活化途径所必需的共同因子) 或B因子 (B因子是补体旁路活化所必需的因子) 者则不发生肾脏病变，说明补体旁路途径的活化参与了本病的发病机制。进一步的研究发现过敏毒素C5a是补体参与AAV发病机制的关键因子之一，C5a可以刺激中性粒细胞表面上调ANCA靶抗原的表达，随后在ANCA的作用下，中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒反应，释放大量过氧化物和蛋白水解酶，同时还释放补体旁路途径活化所必需的因子（P因子等），进一步活化补体旁路途经，因此，C5a及其在中性粒细胞上的C5a受体

10、所形成的正反馈环路在ANCA介导的中性粒细胞活化中发挥了重要作用。总之，ANCA、中性粒细胞和补体三者之间的相互作用，是AAV发病机制中最为关键的部分，如图11-1所示。  图11-1. ANCA相关小血管炎发病机制模式图在细胞因子的激发下，原本储存在中性粒细胞胞浆内的PR3和MPO可转移至细胞膜表面。ANCA的F(ab)2与细胞膜表面的靶抗原结合、Fc片段与中性粒细胞表面的Fc受体结合， 促使中性粒细胞脱颗粒释放超氧化物等有毒物质，杀伤血管内皮细胞； 使中性粒细胞表面的粘附分子表达增加，进而增加中性粒细胞对血管内皮细胞的粘附和穿透； 中性粒细胞的活化过

11、程中释放的某些物质，通过旁路途径活化补体，形成攻膜复合物杀伤血管内皮细胞。补体活化后产生的C3a和C5a可趋化更多的中性粒细胞聚集到炎症局部。中性粒细胞脱颗粒的产物可粘附在内皮细胞表面，使内皮细胞成为ANCA直接作用的对象。(引自：Chen M, et al. Nat Rev Rheumatol 2010;6(11):653-64)。 二、临床表现AAV可见于各年龄组，但尤以老年人多见，5060 岁为高发年龄，好发于冬季，患者常有不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性全身症状。肾脏受累时，活动期常呈现血尿，多为镜下血尿，可见红细胞管型，并伴蛋白尿；缓解期患者血尿

12、可消失。肾功能受累常见，半数以上表现为急进性肾小球肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN）。患者起病急性或隐匿性，通常从局部开始发病，如GPA多首先累及上呼吸道，逐渐进展成伴有肾受累的系统性疾病，肾脏病变可轻重不等。相比较而言，MPA的肾脏受累发生率较高，而且可以呈肾脏为唯一受累器官。肾脏病变不经治疗病情可急剧恶化。EGPA国内发病率低，只有个例报道，常于哮喘后平均3年内发生，相隔时间短则提示预后不良，EGPA伴高滴度ANCA者肾损害程度可与GPA、MPA等相仿。本病几乎可以累及任何一个系统器官，肾外表现中最值得注意的是肺部病变，临床症状

13、有咳嗽、痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。EGPA患者常出现哮喘。MPA患者胸片显示双侧中下野小叶性炎症，或因肺泡出血呈密集的细小粉末状阴影，由肺门向肺野呈蝶形分布。GPA常累及上、下呼吸道，肺部可见非特异性炎症浸润、中心空洞或多发性空洞。弥漫性肺泡出血者可以表现为双侧肺门的蝶型阴影而类似于急性肺水肿的征象。此外，MPA患者还可以肺间质纤维化为首发表现。分泌性中耳炎是AAV患者特别是GPA患者耳部最常见的表现，主要因咽鼓管功能异常造成。造成咽鼓管功能异常的原因可以是鼻咽部、鼻腔或者是咽鼓管本身的肉芽肿性炎症。由于中耳黏膜和乳突细胞受累，患者也可以出现慢性化脓性中耳炎

14、，部分患者可发生鼓膜穿孔。AAV患者常常出现鼻部症状，包括鼻塞、流涕等；鼻分泌物增多，可为脓性或血性，经常可有血性鼻痂形成。鼻窦炎或副鼻窦炎较多见，内常有软组织增生，可以填满整个鼻窦或副鼻窦，严重者可以出现坏死性病变。患者还可有多发鼻息肉和鼻甲肥大。GPA患者中，由于肉芽肿性炎症侵蚀破坏鼻中隔，可以出现鼻中隔穿孔，严重者可以形成“鞍鼻”甚至鼻梁塌陷。头颈部受累还可以发生在咽喉部位。声带的慢性炎症性病变可表现为声音嘶哑，甚至不能发声。另一相对少见的头颈部受累表现是声门下狭窄或气管狭窄，主要表现为气道狭窄和影响声带发声，严重者可出现缺氧、心率加快，甚至危及生命，需要气管切开。眼受累可表现为“红眼病

15、”， 一般认为系巩膜炎和色素膜炎等病变所致。神经系统受累最常见的是多发性单神经炎，表现为感觉异常，少数患者表现为严重的神经痛。消化道受累常表现为不易愈合的胃或十二指肠溃疡，还可表现为胃肠道出血、腹痛、腹泻，胃肠道血管炎最为严重的并发症是肠穿孔导致腹膜炎和败血症。 三、肾脏病理表现及分型      肾脏是AAV最易受累的脏器，也是经常进行活检的器官。无论是MPA、GPA或EGPA，其肾脏病理变化基本相同，即以寡免疫沉积性坏死性新月体肾炎为特征。免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物发现，或仅呈微量沉着。光学显

16、微镜检查绝大多数患者表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成（90%患者），约有40患者表现新月体肾炎。一般肾小球内无明显细胞增殖。肾小球毛细血管袢坏死区域肾小球基底（GBM）断裂，肾小囊壁粘连、破裂，肾小球周围可伴有多核巨细胞。肾活检标本内经常具有多种不同病变和（或）病变的不同阶段，如细胞性和纤维性新月体、肾小球节段坏死和球性硬化同时存在等。 约20%50%肾活检标本显示肾小动脉呈纤维素样坏死，这一发现远少于尸解和开放性肾活检的结果，与受累的肾小血管病变呈局灶、节段性分布有关。肾间质常有不同程度、范围不一的炎症细胞浸润，通常为淋巴细胞、单核细胞和浆细胞，偶可见较为丰富的嗜酸

17、性白细胞（尤其在EGPA病例）。肾间质病变程度、范围与肾小球病变严重性和受累肾小球的比例相关。病变后期肾间质常呈现多灶性纤维化伴肾小管萎缩。肾间质还能偶见以血管为中心的、上皮样细胞及巨细胞形成的肉芽肿样病变。关于AAV肾损害，长久以来一直缺乏统一的肾脏病理分型体系。针对这一问题，欧洲血管炎研究组在2010年提出一种关于AAV肾损害的病理分型的方法，该分型包括局灶型、新月体型、硬化型以及混合型四类：局灶型：即活检组织中正常肾小球比例50%；新月体型：即活检组织中细胞性新月体比例50%；硬化型：即活检组织中硬化性肾小球比例50%；混合型：即正常肾小球比例、新月体肾小球比例以及硬化肾小球比例均<

18、;50%。该组研究者又选取了100例ANCA相关性肾小球肾炎患者进行了至少1年的随访，在随访中发现患者进入终末期肾脏病的几率是按照局灶型、新月体型、混合型以及硬化型的顺序而逐渐升高，且患者初始肾功能与随访至第12个月的肾功能也是按照上述顺序逐渐变差的；但是肾间质小管的病变如间质炎症细胞浸润、间质纤维化和小管萎缩等并不是肾脏预后的独立预测因素。北大医院肾内科的研究者对该病理分型方法进行了外部验证，发现本分型方法可以反映患者的初始肾功能，并在一定程度上预测出肾脏对治疗的反应；更为重要的是，该分型方法是患者进入终末期肾脏病的独立预测因素。与欧洲研究结果不同的是，我国的患者按照局灶型、混合型、新月体型

19、以及硬化型的肾脏病理分型顺序，进入终末期肾脏病的几率而逐渐升高。造成这一差异的原因可能是由于国人的AAV患者中，MPO-ANCA阳性患者占绝大多数，其肾脏的慢性病变比PR3-ANCA阳性者突出，因而对强化免疫抑制治疗反应欠佳。值得一提的是，这种肾脏病理的分类方法仅仅是根据病理形态学的差异进行的，虽然临床简便实用、也有助于预测患者的肾脏预后，但并不能够反映不同类型之间发病机制的差异。 四、诊断国际上尚无统一、公认的临床诊断标准。目前应用最为广泛的是1990年美国风湿病学会的分类诊断标准和1994年Chapel Hill系统性血管炎命名国际会议所制定的标准，后者在2012年进行了部分修订

20、。美国风湿病学会1990年已经分别制定了GPA、MPA和EGPA的诊断标准，但该诊断标准尚不够完善，例如它把MPA和经典的结节性多动脉炎（PAN）混为一谈；对GPA的诊断标准则过于宽松，特异性较差，所以没有得到广泛认同。1994年Chapel Hill系统性血管炎命名国际会议所制定的血管炎名称和定义无疑是目前应用最为广泛的分类诊断标准，但由于GPA与MPA在临床和病理表现存在很大的重叠性，有时难以截然界定是GPA抑或MPA；传统理论认为血清ANCA的类型对于界定GPA和MPA有一定帮助，例如cANCA/抗PR3抗体与GPA密切相关，pANCA/抗MPO抗体与MPA密切相关，但是来自北大医院肾内

21、科的研究显示国人的GPA是以pANCA/抗MPO抗体阳性者为主，提示不同种族、不同环境的AAV患者的血清学标志可能存在很大的差异。最近“欧洲抗风湿病联盟（European League against Rheumatism，EULAR）”对AAV和结节性多动脉炎提出了新的分类诊断流程（图2）。北大医院肾内科对这一分类诊断流程进行了验证，结果表明，该分类诊断流程优点是减少了未分类诊断的病人数，同时可以减少病人的重叠诊断。然而，这一分类诊断流程更加适合应用于流行病学研究而非具体某个病人的诊断。ANCA是国际通用的原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具， cANCA合并抗PR3抗体阳性和pANCA合并

22、抗MPO抗体阳性用于诊断AAV的特异性均可以达到99%。图否是是是不能分类PANMPA 是11-2. 血管炎的新分类法则临床诊断为原发性系统性血管炎的患者满足 ACR 或者 Lanham 关于EGPA的诊断标准？ 否是是组织学符合CHCC-PAN 或者血管造影符合典型PAN表现无组织学证据， 无GPA的替代标志。有肾脏血管炎的替代标志+血清学抗MPO/PR3阳性 *包括肾脏局限性血管炎否是无病理, 但是有GPA的替代标志+血清学抗MPO/PR3阳性否病理符合CHCC-MPA诊断+GPA的替代标志 surrogate markers组织学符合小血管炎， 无GPA的替代标志surrogate ma

23、rkers.是否否否病理符合CHCC 关于GPA的诊断？GPA 满足 ACR 关于GPA诊断标准？ EGPA )图11-2. 血管炎的新分类法则五、治疗近十余年来许多前瞻性多中心的随机对照临床研究积累了大量有价值的治疗经验和方法，特别是欧洲血管炎研究组为此作出了重要贡献。目前AAV治疗的很多方面已形成一致看法。AAV的治疗分为诱导缓解、维持缓解的治疗。诱导缓解期治疗是应用糖皮质激素联合细胞毒性药物，对于重症患者应采取必要的抢救措施，包括大剂量甲泼尼龙（MP）冲击和血浆置换。维持缓解期主要是长期应用免疫抑制药物伴或不伴小剂量激素治疗。（一） 诱导缓解期的治疗国内外研究均表明糖皮质激素联

24、合细胞毒药物，特别是环磷酰胺可明显提高患者生存率。1. 糖皮质激素联合环磷酰胺目前，糖皮质激素联合环磷酰胺仍然是治疗AAV的标准方案（1A），能够使90%以上的患者临床显著缓解。泼尼松（龙）初期治疗为1mg/(kg·d)，46周，病情控制后可逐步减量。环磷酰胺口服剂量一般为2mg/(kg·d)，持续36月。近年来环磷酰胺静脉冲击疗法越来越受到推崇，常用方法为0.75 g/m2，每月一次，连续6个月。环磷酰胺静脉冲击与口服治疗的诱导缓解率和复发率均相似，但由于静脉冲击疗法的环磷酰胺累计剂量小，因此感染等不良反应的发生率显著偏低。2. 糖皮质激素联合利妥昔单

25、抗糖皮质激素联合利妥昔单抗可以作为非重症AAV或应用环磷酰胺有禁忌的患者的另一可选择的方案（1B），其循证医学证据来源于欧洲血管炎研究组的两个大型随机对照研究，分别称之为RITUXIVAS研究和RAVE研究。在RITUXIVAS研究中，44名新发的AAV患者按照3:1的比例随机分配到利妥昔单抗（375mg/m2，每周一次共4次）加环磷酰胺（15mg/kg，共两次，分别在第1次和第3次给予利妥昔单抗时应用）治疗组和环磷酰胺治疗组（15mg/kg，每2周一次共三次，继之以每3周一次，最多10次），两组患者均接受甲泼尼龙的冲击治疗继之以口服糖皮质激素，两组的缓解率和严重不良事件的发生率均相仿。3.&

26、#160;血浆置换主要适应证为合并抗GBM抗体、严重肺出血，以及严重急性肾衰竭者（1C）。在欧洲血管炎研究组进行的随机对照研究（MEPEX研究）中，针对严重急性肾衰竭 (起病时Scr>500mol/L)的AAV患者， 在给予口服泼尼松和环磷酰胺治疗的基础上，随机分为两组，分别接受强化血浆置换（在14d内进行7次）和MP（1g/次，共3次）冲击治疗，结果发现，强化血浆置换较MP冲击治疗更有利于患者肾功能的恢复（3个月时两组患者摆脱透析的比例分别为69%和49%，1年时进入终末期肾脏病的患者比例分别为19%和43%）。在应用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的过程中，有学者主张应用磺胺类药

27、物预防卡氏肺孢子菌的感染。（二） 维持缓解期的治疗AAV是一组易于复发的疾病，因此，当病人经过初始治疗达到缓解之后，就应该进入维持治疗（1B）；一些队列研究发现，AAV的复发主要发生于初始治疗（诱导治疗）结束后的18个月内，因此指南建议，维持治疗应该持续至少18个月（2D）；对于进入维持性透析而没有肾外受累的病人，不需要进行维持治疗（1C），这是由于进入维持性透析的AAV患者，其复发的几率较透析前大为下降，因此，如果无肾外血管炎的活动，持续应用免疫抑制剂不仅对减少复发益处十分有限，反而会增加继发性感染的几率。鉴于长期应用环磷酰胺的副作用，在进入维持缓解治疗之后，应选用其它副作用较小的

28、免疫抑制剂来替代环磷酰胺。维持缓解治疗可供选择的免疫抑制剂较多，列举如下。1. 硫唑嘌呤硫唑嘌呤12 mg/(kg·d)是在维持缓解治疗阶段能够替代环磷酰胺证据最强的药物（1B），其证据主要来自欧洲血管炎研究组的CYCAZAREM研究，应用硫唑嘌呤可以替代环磷酰胺用于系统性小血管炎的维持缓解治疗，随访18个月，两组患者的复发率没有显著性差别。用药期间应密切监测外周血白细胞计数，警惕其骨髓抑制作用。2. 氨甲喋呤氨甲喋呤是AAV维持缓解治疗的又一重要的可选方案（1C）。来自法国的最新随机对照研究表明，氨甲喋呤（起始剂量0.3mg/(kgw)，之后逐渐增加到25mg/

29、w）用于维持缓解治疗，其疗效与安全性与经典的硫唑嘌呤2 mg/(kg·d)方案相仿。目前推荐氨甲喋呤治疗仅限于Scr<177mol/L者，且治疗期间应注意补充叶酸。3. 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯用与维持缓解治疗具有副作用较小的优点，但对肾功能不全者需谨慎，其疗效还有待于进一步的研究证实。来自欧洲血管炎研究组的IMPROVE研究对比了吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤用于维持缓解的治疗，初步的结果显示吗替麦考酚酯疗效不及硫唑嘌呤。目前吗替麦考酚酯多作为二线方案使用（2C）。4. 来氟米特来氟米特用于AAV维持缓解治疗的研究始于2004年，Metzler等报道20例GPA患者用来氟米

30、特（3050mg/d）进行维持缓解治疗获得成功。2007年该组作者又报道了来氟米特（30mg/d）与氨甲喋呤（开始时8mg/w，8周后达到20mg/w）作为维持缓解治疗的疗效与安全性随机对照研究，结果表明，来氟米特组复发较少，但是副作用较多，包括高血压、白细胞减少等。此外，研究证实GPA患者鼻部携带金黄色葡萄球菌是GPA复发的重要原因，随机对照研究显示应用复方新诺明清除金黄色葡萄球菌可显著减少GPA的复发。应用剂量为磺胺甲恶唑800mg和甲氧苄氨嘧啶160mg，每周3次。鼻部局部应用莫匹罗星（mupirocin）也有较好的清除金黄色葡萄球菌的作用，还可以用于肾脏受损和无法应用复方新诺明的GPA

31、患者。（三）复发的治疗尽管初始的诱导治疗可以使多数病人获得完全缓解或部分缓解，但这些病人大多面临疾病复发的风险，有队列研究的结果表明，疾病复发是进展到终末期肾脏病（ESRD）的独立危险因素。根据其严重程度，复发可以分为严重复发和轻微复发，前者是指危及生命或重要脏器的复发，此时应根据初始治疗的指南进行治疗（1C）；包括应用糖皮质激素、环磷酰胺，必要时应用血浆置换治疗。关于环磷酰胺的累积剂量问题，目前还没有一个确切的“安全”界值。最近有回顾性研究表明，环磷酰胺累积剂量在36克以上时，恶性肿瘤的发生风险会增高，所以一般认为，当环磷酰胺的累积剂量达到或者接近36克时，可以换用利妥昔单抗的治疗方案。对于

32、轻微的复发，增加免疫抑制治疗的强度，包括增加激素、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯的剂量（2C），但需要尽可能避免过多的使用环磷酰胺，这也是为了尽可能降低环磷酰胺的累积使用剂量。(四)难治性血管炎约20%的ANCA相关小血管炎患者对于糖皮质激素联合环磷酰胺的治疗方案无效。对于使用环磷酰胺联合糖皮质激素进行诱导缓解治疗无效的ANCA相关小血管炎患者，建议加用：丙种球蛋白（2C）、利妥昔单抗（2D）、血浆置换（2D）。随机对照研究表明，静脉注射丙种球蛋白（2g/kg）可以迅速改善难治性血管炎患者的病情活动，但是3个月后的病情活动程度却与对照组没有显著性差异，对减少复发也没有益处。有小规模的非对照研究表明利妥

33、昔单抗治疗难治性血管炎有效，且患者的耐受性良好。而对于血浆置换治疗难治性血管炎，其证据主要是推衍于血浆置换重症急性肾衰竭和严重肺出血的研究。六、预后由于AAV肾脏受累常迅速进展至肾衰竭、肺脏受累可发生大量肺出血而危及生命，因此本病未经治疗者预后极差，90%患者在1年内死亡。应用糖皮质激素和环磷酰胺治疗有确切疗效，可以使患者的5年生存率达到80%。影响患者预后的独立危险因素包括：高龄、继发感染特别是肺部感染及肾功能不全。这里值得引起注意的是，随着糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用，AAV的活动性往往能够得到很有效的控制，但治疗所带来的副作用不容忽视，继发感染特别是肺部感染已经成为患者重要的死亡原因

34、之一；而进一步分析发现，肺脏存在基础病变,特别是肺间质纤维化是继发肺部感染的独立危险因素，因此对于这类患者，在治疗时应加强监测，例如外周血淋巴细胞计数（不宜600/mm3）及CD4+淋巴细胞计数（不宜200/mm3）等等，以减少治疗所造成的不良反应。如前所述，部分患者对传统的糖皮质激素联合环磷酰胺治疗无效，其独立危险因素包括：高龄、女性、黑种人、抗MPO抗体阳性者以及肾功能不全。虽然糖皮质激素联合环磷酰胺治疗能够使多数患者获得缓解，但即使给予积极的维持缓解治疗，也有至少15%的患者会在诱导缓解成功后的2年内复发，复发是造成器官损害和进展到终末期肾衰竭的独立危险因素；严重的复发（例如肺出血）可以

35、危及患者生命。复发的独立危险因素包括：PR3-ANCA阳性、上呼吸道以及肺脏受累者。七、老年原发性小血管炎肾损害的重点与难点（一）疾病谱和血清ANCA的靶抗原AAV疾病谱的构成比例，不同地区、地理环境和种族有所不同。例如在欧洲，斯堪的纳维亚地区基本以GPA患者为主，而MPA很少见；随着纬度的降低，GPA患者所占的比例越来越低，而MPA患者所占的比例越来越高，例如在德国，二者比例大致相仿，在位于南欧的西班牙则以MPA患者为主。来自南半球的报道也有类似现象，例如在新西兰，纬度越低的地区GPA患者所占的比例越低、MPA患者所占的比例越高。在我国，则是MPA患者大多数。但来自我国、英国和美国的研究均显

36、示，在老年AAV患者中，MPA所占的比例均高于在年轻人AAV患者中MPA的比例；患者血清ANCA靶抗原的构成也有类似的现象，即在老年AAV患者中，抗MPO抗体阳性者所占的比例高于在年轻人AAV患者中抗MPO抗体阳性者所占的比例。例如来自北大医院肾内科的大宗病例报告显示，在65岁以上确诊的AAV患者中，MPA患者的比例为79.8%，抗MPO抗体阳性者占94.9%；65岁以下确诊的AAV患者中，MPA患者的比例仅为50.4%，抗MPO抗体阳性者仅占80.0%。（二）肾脏损害老年患者的AAV肾损害和年轻患者略有不同。来自英国的大宗病例报告显示，65岁以上老年AAV患者在就诊时的Scr水平显著高于65

37、岁以下的AAV患者（657±446 µmol/L比 470±391 µmol/L, P<0.001），且就诊时肾功能达到需要透析的水平者的比例也显著高于65岁以下的AAV患者（39.6%比20.9%，P<0.01）；相关分析显示，肾功能受损的程度与年龄呈正相关。北大医院肾内科针对肾脏病理的研究，虽然并未发现老年患者与年轻患者有显著性差别（包括肾小球毛细血管襻坏死、新月体形成、肾间质浸润和纤维化、肾小管萎缩以及肾血管硬化等病变），但这一结果可能存在选择性偏倚，即许多老年患者由于已经进入慢性肾衰竭或全身情况不佳而失去肾脏活检的机会。（三

38、）肾外器官损害老年AAV肾损害患者的耳、鼻和咽喉部受累的比例明显低于年轻患者。例如来自美国的观察性研究显示，75岁以上的AAV患者和75岁以下的患者耳、鼻和咽喉部受累的比例分别为41%和73%（P<0.01）。这种差异和上述两组患者的疾病谱以及血清ANCA 靶抗原的差异是相符合的。老年AAV患者肾外受累的器官中，值得一提的是肺脏的受累。来自北大医院肾内科的大宗病例报告显示，在65岁以上确诊的AAV患者中肺脏受累的比例显著高于65岁以下确诊的AAV患者（75.8%比48.9%，P<0.001），无论是慢性的基础病变（肺间质纤维化）抑或急性病变（间质和/或肺泡的浸润）。但几项研究均未显

39、示老年患者和年轻患者发生肺脏大出血的比例有显著性差异。（四）治疗对于老年患者和肾功能不全者，环磷酰胺应酌情减量。有重要脏器活动性受损的重症患者（如存在小血管纤维素样坏死、细胞新月体和肺出血者）诱导治疗初期可以应用MP冲击治疗，1/d或隔日一次， 0.51g/次，3次为一个疗程，继之以口服糖皮质激素治疗。根据2009年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的最新治疗建议，应用每日口服环磷酰胺者，60岁以上的患者应将剂量减少25，75岁以上的患者应将剂量减少50；对于应用环磷酰胺静脉冲击者，每次冲击的剂量调整见下表：表11-1 不同年龄患者应用环磷酰胺的剂量调整年龄（岁）Scr (mo

40、l/L)<300300-500<6015 mg/kg/次12.5 mg/kg/次60-7012.5 mg/kg/次10 mg/kg/次>7010 mg/kg/次7.5 mg/kg/次注：该剂量调整的建议未包括Scr<150 mol/L者（五）预 后     如前所述，未经治疗的活动性AAV肾损害预后极差，糖皮质激素联合环磷酰胺的应用极大的改善了患者的预后。而老年AAV肾损害患者的预后较年轻患者有所不同。     首先是老年AAV肾损害患者缓解率低。来自北大医院肾

41、内科的研究显示，在65岁以上确诊的AAV患者中，诱导缓解治疗半年时的缓解率仅为75.8；而年轻患者的缓解率可达90.7。造成这种差异的原因可能有两方面：一是老年人AAV肾损害患者较年轻患者重，且其它重要脏器（特别是肺脏）损伤重，二是对于老年人AAV肾损害患者应用环磷酰胺的剂量较年轻患者低（均已如前述）。其次是老年AAV肾损害患者肾脏预后不佳。来自英国的大宗病例报告显示，65岁以上老年AAV肾损害患者较年轻患者容易进入终末期肾脏病（ESRD）。第三是老年AAV肾损害患者的病人生存预后不佳，多家研究均已证实这一结果。来自我科的研究显示，影响病人预后的独立危险因素包括：高龄（起病年龄每增加10岁，死

42、亡的相对危险度（HR）增加53.2）、肾功能不全（起始的估计肾小球滤过率(eGFR)每增加10ml/min/1.73m2，死亡的相对危险度降低16.7）和继发肺部感染（发生继发肺部感染者较不发生继发肺部感染者死亡的相对危险度增加180）。在北大医院肾内科有长期随访的99名老年AAV肾损害患者患者中，第1位的死亡原因是继发感染，占总死亡人数的一半以上（21/41），其比例远远高于死于本病的患者（8/41），其中主要感染部位是在肺部（17/21）。进一步分析发现，发生继发肺部感染的独立危险因素包括：高龄（起病年龄每增加10岁，发生继发肺部感染的相对危险度（HR）增加105.6%）和基础的肺间质纤维

43、化（有肺间质纤维化的患者发生继发肺部感染的相对危险度增加143.2）。 综合以上研究结果，AAV多见于老年人。老年患者肾脏受累较年轻患者严重，此外，肾外受累器官中，肺脏病变亦较年轻患者多见且严重。强化免疫抑制治疗后，老年患者缓解率低，而且容易继发感染，特别是肺部感染，其中基础肺脏病变（肺间质纤维化）是肺部感染的重要危险因素。临床对老年AAV肾损害患者进行强化免疫抑制治疗时，应仔细权衡利弊得失，免疫抑制剂需适当减量，特别对于有基础的肺间质纤维化病人，在治疗时应加强预防和监测，例如应用磺胺类药物预防卡氏肺囊虫的感染、监测外周血CD3+CD4+淋巴细胞计数等等，以减少治疗所造成的不良反应。

44、附表11-1. 2012年Chapel Hill系统性血管炎命名国际会议所制定的血管炎名称大血管炎    巨细胞动脉炎    Takayasu（高安）动脉炎中等血管炎结节性多动脉炎Kawasaki（川崎） 病小血管炎    ANCA相关小血管炎      显微镜下性多血管炎      肉芽肿性多血管炎   &

45、#160;  嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎    免疫复合物性小血管炎      抗肾小球基底膜病      冷球蛋白血症性血管炎      IgA（过敏性紫癜）性血管炎      低补体血症性荨麻疹性血管炎（抗C1q性血管炎）变异性血管炎    白塞氏病

46、60;   Cogan综合征单器官性血管炎 (SOV)皮肤白细胞碎裂性血管炎皮肤动脉炎原发性中枢神经系统血管炎孤立性主动脉炎其它与全身系统性疾病相关的血管炎狼疮性血管炎类风湿性血管炎结节病性血管炎其它与以下疾病可能相关的血管炎丙肝病毒相关的冷球蛋白血症性血管炎乙肝病毒相关性血管炎梅毒相关性主动脉炎药物引起的免疫复合物性血管炎药物引起的ANCA相关性血管炎肿瘤相关性血管炎其它  参考文献1 Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International

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