华大遗传咨询培训讲义1人类遗传学

1、常隐性遗传病北京协和医学院基础学院医学遗传学系中国医学基础医学WHO遗传病社区黄尚志合作中心hsz_pumc常隐性遗传病位于1-22号n 疾病致病纯合子上，突变的发病，杂合子不发病，而携带着致病向后代传递，这种病成为常病(autosomal recessive, AR)。隐性遗传n 肯定携带者(obligate carrier)可能携带者(probable carrier)常隐性遗传病常见的婚配类型携带者与AR患者婚配图解两个携带者婚配图解隐性遗传:常Ex: 苯尿症T tT t1/501/50TtT tT Tt tT tTT2/31/50 X 1/50 X ¼=1/100001/32

2、/31/50T tTTt tT tT TT t1/31/32/3 X 1/50 X ¼= 1/600TtT tt t1/3 X 1/3 X ¼= 1/36常隐性遗传病n 系谱特征n 患者双亲都无病的杂合子；n 患者同胞中1/4n 在小家庭中由于患病，男女患病机会均等数目少，所以往往看不到这种发病比例，所看到的发病比例往往偏高；n 患者一般并不发病（除非患者的配偶是杂合子），除同胞患同病外，没有n 在近亲婚配的情况下，病风险增高。史，常为散发的病例；发亲缘系数(coefficient of relationship)相同的可能性为1/2，即亲缘亲子、同胞之间由于继承的关系，其

3、系数为0.5，他们之间称为一级亲属(first degree relatives)。同理，祖父母、外祖父母、叔、伯、姑、舅、姨和某个人之间相同的可能性为1/4，亲缘系数为0.25，称亲属(second degreerelatives)；堂兄妹、表兄妹之间相同的可能性为1/8，亲缘系数为0.125，称为三级亲属(third degree relatives)。近亲：是指在3-4代之内有共同祖先的他们之间由于继承的关系，。相同的可能性比无关之间要近亲(close relatives)是指在3-4代之内有共同祖先的他们之间由于继承的关系，。相同的可能性比无关之间要中AR的发病风险增高？为什么在近亲婚

4、配的情况下，例如：II1有a，那么这个a-有1/2可能性来自父亲（I1），I1的a传给II1后，又传给II2的可能性为1/2×1/2=1/4；-有1/2可能性来自母亲（I2）I2的a传给II1后，又传给II2的可能性为1/2×1/2=1/4；所以II2因a的可能性为1/4+1/4=1/2相同的可能性为1/2。因此亲兄妹之间等位频率的计算（ q2）获得（p+q)2=p2+2p2频率（q）=（）1/2突变AR-苯尿症(PKU)是一种遗传代谢病， PAH突变，导致PAH功能缺陷，在我国的 为1/11400。患儿出生常，毛发淡黄，皮肤白皙， 虹膜黄色，尿有鼠味或霉臭味。3-4 后，

5、出现智力，肌 。正常代谢途径不通，苯丙氨酸转变成苯酸、苯乳酸和苯乙酸积累于血、尿中。高苯丙氨酸血症新喋呤PCD苯乙胺苯酸邻羟基苯乙酸苯乳酸苯乙酸苯基乙酰谷酰胺HPA的三级干预新生儿筛查n HPA（高苯丙氨酸血症）分类：n PKU: Phe>=1200umol/L(>=20mg/dl)n 中度HPA: Phe360-1200umol/L(6- 20mg/dl)n 轻度HPA:Phe<360umol/L(<6mg/dl)HPA尿症（苯丙氨酸羟化酶，PAH，缺乏）（8090%）n 苯n BH4反应型n BH4无反应型n 四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症（10%20%）n 6-酶（

6、PTPS）缺乏（56%）酰四氢蝶呤n 二氢蝶呤还原酶（DHPR)缺乏（32%）n 鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH)缺乏n 蝶呤-4a-二甲醇胺脱水酶（PCD)缺乏AR-白化病n 临床表现：皮肤白皙，头发呈淡黄色；眼睛呈灰兰色，羞明，视物模糊，可有眼球震颤；日晒皮肤易灼伤，皮肤易患皮肤癌。n 遗传方式：常性遗传的隐：1/100001/20000nAR-先天性聋哑I型隐性先天性聋哑占所有先天性聋哑的68%。分型很多。上海的发生率为1/1700。AR-先天性聋哑I 型n 存在遗传遗传异质性。不同的遗传改变导致相同的疾病，所以有时可看到两个先天性聋哑婚后所生并无聋哑的患者。中，n 双重杂合子（Dou

7、ble heterozygote)：在两个不同的座位上分别有突变。n 遗传复合体（genetic compound)：突变的纯合子，为同一座上两个不同等位。杂合子优势n 某些AR遗传病有地域特征变白种人中n 如囊性n 镰刀细胞贫血黑种人中n 地中海贫血地中海沿岸、东南亚、中国南方省份n 这很可能是由于杂合子具有某种选择优势。现已证明，镰 刀细胞贫血杂合子对恶性疟疾的抵抗力较正常人强，故更能适应流行区的环境，因而该地区的频率较高。囊性变杂合子的选择优势何在，则还不清楚。遗传异质性 遗传异质性(heterogeneity) ：不同的座引起座的不相同的临床表型（座异质性）或同一同类型的突变导致表型的差别（等位异质性）座遗传异质性（座不同）-100多个-成人型座的突变皆可导致耳聋肾：PKD1(Ch.16)、PKD2(Ch4.)等位遗传异质性（同一座的不同突变等位对基因缺 陷的影响）0和 地中海贫血、HbS病传递不规律的n 单亲源二体单亲源二体指来自父母一方的