原料药清洁验证方案

1、目的：1生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产 品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在 连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进 行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物 及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成 交叉污染，以保证产品的质量。2为再验证提供数据资料。范围：需验证的设备及容器具:设备编号设备名称责任:工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作 提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部

2、负责指派生产人员按 对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要 求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、 人员实施验证。内容：1、验证实施小组成员部门姓名备注2、验证计划2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批 产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组 织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果1 / 103、验证内容：3.1验证所需文件文件名称文件编号存放地点3.2验证方法需验证的关键部位

3、反应釜：反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组 成。目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：图一反应釜清洗关键点示意图板框压滤机:三足离心机:双锥回转真空干燥机:振动筛:出料口周转桶:322可接受标准3.221化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为 500kg，最大允许残留量为：1/1000 x 500kg = 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为 500g,各个产品的内表面积一定，按产品平 均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10 cmX10 cm的区域计设备编号设备名称内表面积

4、（m ）总计98m2按工艺要求，的最小批产量为500吨，其可接受残留限度1/1000为500g，生产 中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其 残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10 cmX10 cm的区域计500g 1000x残留限量A =x 10m 2X0%（保险系数）X70%（取样回收率）98niX10000=3.57 mg/100 cm残留限度定为：23.57 mg/100 cm /25ml=0.14mg/ml对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在 257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶 唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计

5、算出残留浓度。b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具 的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g X000浓度限量B= X10%（保险系数）=0.10m/ml500L 1000X对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在 257nm波长处检测吸光度，按吸 光度计算残留浓度。3.222微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进 行，菌落数w 50个/棉签按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然 后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生

6、物限度检查，将所得结果与可接 受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。3.3清洗剂的选择清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶 解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱 性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cmx 10cm的不锈钢片。3.4清洁程序按相应设备清洁操作规程进行清洁后。干燥 清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭， 自然晾干。检查 清洗结束后有QA负责检查，内容包括：清洗是否严格按照规定的清

7、洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。设备清洗后是否有已清洁”的状态标志。目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查难清洗的部位。设备编号设备名称目视标准设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留设备清洁、无可见残留343.4检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。3.5取样及检测方法取样方法淋洗法取样：根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不易 于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取500L的溶液淋洗设备内部，重点淋洗上述关键的验证部位。于

8、设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。 及时贴上标签，标明取样人和取样日期。取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干 净。药签擦拭法：取样面积：10cmK10cm （用不锈钢片制作一个内径为10cmK10cm 的取样模具）。将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥 机、振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后， 在其内壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边 移动到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂 直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。4个棉签共擦拭100cm2。擦拭完后，用溶液将4个棉签上的

9、样品溶出25ml溶出液，并及时贴上标签，标明取样 日期。擦拭法取样示意图微生物限度取样：参照中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生理盐 水的棉签擦拭设备（应先对镊子、棉签进行消毒灭菌），用镊子取棉签在无菌生理 盐水中湿润，用四个棉签共擦拭100cm2的面积。检测方法目测检查：按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外 表面应无可见残留物。化学残留量检测，洗淋法检测：取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在257nm波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。用擦拭法检测：取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液，在257nm的波长处测定吸光度，以线性方程计算

10、供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。微生物限度检测将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤 水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水0.1ml均匀的 涂布在培养基上，各接种10个培养基，3035°C培养3天，观察菌落数。将每个菌 落数总数相加，每个棉签菌落数 二菌落数总和X总体积/4。3.6擦拭法取样回收率擦拭回收率精密称取0.02g,置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，分为两份，一 份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；从试验用溶液中量取25ml对照溶液将其均匀喷洒于100 cm 2 (10cmX10cm)的清洁

11、干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干 后，用棉球蘸溶液按擦拭取样方法取样后继续定容至 25ml，在257nm的波长 处测定的吸光度，并按下式计算回收率，连续做六次。回收率均应不低于70%。RSD%c 5%As回收率=X100%Ar式中：As供试溶液中吸光度；Ar 对照溶液中吸光度;试验次数AsAr回收率平均RSD%判定标准结论010203回收率04身0%0506结论:3.7样品检测方法验证(紫外分光光度法)根据中国药典2010版二部中的检测方法项下，的碱性溶液在 257nm波长处有最 大吸收，故选取257nm波长作为检测波长。专属性：空白溶液1测试：取取样用溶液作为空白溶液，按紫外可见分光光度

12、法检测， 扫描空白溶液，记录图谱。空白溶液2测试：量取25ml取样用溶液，置于烧杯中，取四只取样用棉签， 置于烧杯中，超声处理，作为供试品溶液。取供试品溶液，用紫外可见分光光度法 检测。专属性供试品溶液：称取样品 0.02g,用溶液溶解并稀释至100ml，该溶液置于 1cm比色皿中按紫外分光光度法检测，记录色谱图。标准：确定的碱性水溶液在257nm波长处有最大吸收，且在257nm波长处，空 白溶剂和其它可能的物料，对该检测方法无吸收干扰。检测限：标准溶液：按确定的标准最大限度为 0.14mg/ml，故称取样品0.014g,用溶液溶 解并稀释至100ml。作为标准溶液。检测限测定：逐步稀释标准溶

13、液，并测定吸光度，测定的吸光度达到0.01时的样品浓度即为检测限。3 7 3精密度.取3.7.2中的标准溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法测定吸光度，测 定6次，RSD应小于等于5%3.7.4线性按确认的样品残留浓度为0.14mg/ml，首先精密称量0.14g放在100ml容量瓶 中，用溶液溶解稀释至刻度，作为 1000%对照溶液。用1000%对照溶液再配制 120%、100%、80%、60%、40%和20%的各对照溶液，包括范围的最高点和最低点 以及标准点。从对照品混合溶液各盛入 1cm吸收池中，在257nm测定吸收度。以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得

14、相关系数0.99。溶液一：精密吸取12ml于一 100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度, 混匀，即得（溶液0.17mg/ml）。混匀，即得（溶液0.14 mg/ml）。溶液三：精密吸取8ml于 匀，即得（溶液0.11mg/ml）。溶液四：精密吸取6ml于 匀，即得（溶液0.084mg/ml）。溶液五：精密吸取4ml于 混匀，即得（溶液0.056mg/ml）溶液六：精密吸取2ml于溶液二：精密吸取10ml于一 100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度,10ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，混100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液0.028mg/ml）数据见下表溶液线性序号YXbar吸收度平均值浓度 mg/ml载距(Ref,b < 2%斜率相关系数 （应0.99）溶液一溶液二溶液三溶液四溶液五溶液六结论:4、清洁效