心肌细胞钙离子与心力衰竭

1、GB8878185555334563BT9125XW创作编号上创作者：凤呜大王*心肌细胞钙离子与心力衰竭吴军舟，叶绽蕾，潘雪阳，曹群摘要：Ca?+是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，Ca?+的正常调节是心脏正常工 作的基础。心肌细胞游离的Ca2+浓度的调节包括L型钙通道，Ryanodine 受体和钙泵，心力衰竭发生时，心肌细胞中Ca?+的调节机制发生障碍。针 对Ca?+调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用。本文分析Ca2 + 在心衰中的扮演的角色，寻找临床治疗心衰的方法。关键词：L型钙通道，Ryanodine受体，心力衰竭正文：1 .心肌细胞内游离的Ca?+调节兴奋-收缩耦联是心脏力学

2、活动的基本机制，在这个过程中，Ca?+起关 键作用。心肌细胞游离的Ca?+浓度的调节主要有以下3个途径：1) L型钙通道：钙通道在心肌细胞膜上有两种，根据其不同电流特性分为L型 和T型。与T型钙通道相比，L型钙通道具有大电导、高电压激活、 长时间开放，能和多种拮抗剂作用的特点。L型电压依赖性钙通道 (L-VDCC)存在于大多数可兴奋细胞膜上，是异四聚体多肽复 合体，包含al, 0，a2/S亚基，在某些组织中还有y亚基，允许去极 化介导的Ca?+内流人胞。辅助亚基°、a2/3均与al亚基以非共价方式 紧密结合，调节其生物特性以及使仅al亚基锚定/镶嵌在细胞膜15。 L型钙通道电流主要在

3、快速去极化时引起动作电位的传播，参与心 肌动作电位平台期的形成和维持。每一次心肌搏动都需要C/2+经L 型钙通道进人胞浆内，然后触发肌浆网释放大量的Ca2+,这个过程 被Fabiato称为钙诱发的"以钙释钙"(calcium induced calcium release, CICR),具体机制见下。2) Ryanodine 受体RyR (Ryanodine receptor)是一种钙离子释放通道，由于和植 物碱-Ryanodine呈高亲和力的结合，并受其调节而得名。根据不同 的组织分布和药理学作用，RyR可以分为三类：RyRl、RyR2、RyR3。 在心肌细胞中钙释放通道

4、的主要类型是RyR2, RyR主要参与了心 肌的兴奋收缩耦连，心脏起搏和心率失常的过程，CICR (calcium-induced Ca2+ release, CICR)是心肌中基础钙离子释放 (钙火花)的主要方式18。RyRs位于肌质网终池并与由质膜内陷 形成的T管上的二氢毗咤受体(DHPR)由直接或间接的联系。RyRs 的三维结构已经确定，三维重组图像显示RyR由两部分组成：一 个较大的四重对称的棱柱状胞内复合体，为29X29X 12nm和一个 较小的跨膜复合体为7nm 17。心肌的动作电位时，即T-管上的L 型DHPR在去极化作用下开放引起胞外少量钙内流，会激活SR上 的RyR2开放从而

5、使SR内大量钙释放入胞将引起心肌收缩，即“以 钙释钙”(calcium-induced Ca2 + release, CICR) 16。3) 钙泵，包括细胞膜钙泵(亦称Ca2 + -ATP酶)，肌质网钙泵 (sarcoendoplasmic reticulum calcium-ATPase2, SERCA2)和 Na+-Ca2 +交换体(Na+-Ca2 +exchanger, NCX).Ca2 +-ATP 酶在有 Ca2+ 和 Mg2+ 的条件下每水解一分子ATP可将细胞质内一个Ca2+单向运出细胞。而SERCA2每水解1分子ATP可转运2分子Ca?+离开胞质。1,2,3细胞膜去极化时Ca?+

6、内流，位于横小管处肌膜的L型钙通道被激活， Ca?+内流激活通过“以钙释钙”(CICR)的方式触发肌浆网上RyR2释放更多 的Ca?+,使胞浆的浓度从0.1-0.2mM上升到2-10 mM。4 L型钙通 道与邻近RyR2通道偶联作为一个功能体被称作为“钙火花” (Ca2+spark)o 钙火花形态学包括钙火花峰值、空间尺度和存在时间而其动力学包括钙火 花的上升相和衰减相。5,6细胞内Ca2+浓度由10-7mol/L增至 Igmol/L左 右时，两个CM +与肌钙蛋白C结合，使其与肌纤蛋白的结合解除，肌球蛋 白头部与肌纤蛋白之间发生横桥结合；同时细胞内游离C/+激活肌球蛋白 头部ATP酶，水解A

7、TP释放能量，促使横桥向线方向M线摆动，拖动细丝 定向移动，肌节缩短。7心肌细胞舒张时，Ca?+与肌钙蛋白C解离，Ca2+ 的浓度降到舒张期水平，大约为100-300 nM。大约75%的Ca?+被肌质网钙 泵转运到内质网，而25%被Na+Ca2+交换体转运出细胞。Ca?+经肌浆网 上的Ca2+-ATPase (SERCA2a)被重摄取回肌浆网。SERCA2a的活性由受磷 蛋白(PLB)调节，在非磷酸化状态下,PLB抑制SERCA2a的活性;而在磷 酸化状态下这种抑制得以逆转。22 .心力衰竭状况下的Ca?+调节在心力衰竭的状况下，心肌不适的改变将导致细胞内Ca?+循环障碍， 肌浆网Cr+浓度下

8、降，以致一旦有动作电位就会引起CICR释放更少的Ca2+ 并在E-C偶联产生更小的张力。细胞内流的Ca?+幅度下降，导致心肌收缩 力下降。心力衰竭时细胞内cAMP含量减少，由cAMP介导的CP内流减少。 酸中毒影响膜电位，抑制电压依赖性通道的开放，使Ca?+内流减少和降低 细胞膜P受体对去甲肾上腺索的敏感性，抑制Ca?+经受体依赖性通道进入 细胞内。心衰时心肌细胞。受体下调，心肌细胞膜腺甘酸环化酶活性下降 使细胞膜特殊磷酸化作甩减弱及cAMP介导的第二信使通道的CM+内流减 少。8细胞内游离Ca?+的浓度、上升速率、下降速率直接影响到心肌的收缩和 舒张活动。心衰时,Ca?+瞬变峰值降低，下降速

9、率减慢，从而导致了心肌收 缩和舒张同时受损，但收缩期功能异常往往先出现。研究发现收缩期Ca2+ 的浓度上升而舒张期的Ca?+浓度下降9,10。大量研究表明，收缩期的Ca?+ 再摄取减少，这与肌质网钙泵的活性下降功能降低有关。心力衰竭时， SERCA2a和RyR2基因表达下调，相关的mRNA和蛋白质减少，导致肌质网 的C/2 + -ATP酶功能下降了，肌质网的Ca?+再摄取减少。受磷蛋白上16位丝 氨酸和17位的苏氨酸磷酸化下降，抑制了SERCA2a的功能。4心力衰竭会导致PKA对RyR2的释放Ca?+通道过度磷酸化并且功能强 化，令Ca?+泄漏，使得肌浆网Ca?+存贮减少。但由于Ca?+的再摄

10、取减少降 低了 RyR2通道开放的几率，同时也减少了肌质网释放的可利用的Ca2+总 量。有研究证实在衰竭心脏中PKA高度磷酸化增加了 RyR2的对钙诱导激 活的敏感性，导致RyR2功能的缺陷，肌浆网对钙的渗漏和钙瞬变增加。 2,1 HP肾上腺素能神经下调导致PKA对RyR2的过度磷酸化，相应的补偿 则是 RyR2 复合物的 PPI (protein phosphatase 1)和 PP2A 的下调。RyR2 的释放Ca?+通道通过PKA、PP1和PP2A调节，来完成对Ca?+调节而且， 尽管心肌变性应答下调减弱，但是cAMP介导的途径依旧在发挥作用。因 为肌浆网的Ca?+泄漏，使得游离的Ca?

11、+浓度上升，相应的是NCX作用加强, 将细胞内的C/+排出，以维持细胞内Ca?+浓度。12在心里衰竭中，很小 的Ca?+瞬流，Na+内流和动作电位持续时间的延长都能导致NCX对Ca2+的 内流增加。13心力衰竭时L型钙通道的丰度和功能均有变化，严重心力衰竭时，L 型钙通道的丰度和功能呈平行性降低。14,153 .与Ca2+相关的心力衰竭的治疗的最新进展3.1. 阻止Ca?+泄漏来治疗心力衰竭L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵均参与Ca?+的调节，同时也表现出 了在心力衰竭时自身的异常，因而能够调节这三者的药物也成了通过调节 Ca?+的来治疗心力衰竭的选择。P受体阻断剂是广泛用于治疗心力衰

12、竭的药物，出了其可以抑制心肌重 构外，其另外的机制与阻止Ca?+泄漏有关。它通过降低细胞内cAMP的量 来降低PKA的活性，减少对RyR2的磷酸化，不仅抑制了 RyR2本身的活 性，同时也使calstabin2与RyR2的结合增加，从而抑制了钙通道的开放。细胞内Ca?十代谢影响着心肌细胞的功能，目前的研究主要RYR2和 SERCA上，对NCX为靶点的药物尚未应用于临床。13.2. 腺甘酸环化酶(adenylyl cyclase, AC)III p受体阻断剂对Ca?+泄漏的作用机理可见，胞内Ca2+-cAMPPKA 通路对于Ca2+的调节至关重要。实验发现，腺昔酸环化酶(adenylyl cyc

13、lase, AC)参与了心力衰竭过程中的C/+浓度异常19。2007年，在AC5基因敲 除的小鼠中发现，AC5 KO的小鼠寿命更长，其机理可能与心脏功能的保 护和氧化应激相关20。因而也进一步提示AC成为治疗心力衰竭的新的靶 点。结语Ca2+是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，L型钙通道，Ryanodine 受体和钙泵是Ca?+调节的基础。心力衰竭时心肌细胞中Ca2+的调节机制发 生障碍，针对Ca?+调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用，随 着这些靶点的心力衰竭的药物研究，治疗会获得更大的进展。参考文献韩娟，刘宏艳,肖照岑.心肌细胞钙离子转运与心力衰竭及药物治疗的研 究进展J中西医结合

14、心脑血管病杂志，2008,(02).2张媛，戴德哉.Ryanodine受体结构、功能的病变与心力衰竭及药物治疗 J.药学进展，2005,(02).孙祝美.心肌细胞质膜与钙离子调控J中国现代实用医学杂 志.2008,(07).3.3. Federica del Monte , Roger J. Hajj ar. Intracellular devastation in heart failure.Heart Fail Rev (2008) 13:151-162.5赵婷，魏盛，方华强,王显花，郑铭，程和平.钙火花研究进展与瞻望J.生 物物理学报,2007,(04).6张广钦，付昱，阳冬梅,郝雪梅，

15、白淑华,汤依群EGLakatta,程和平.L型 Ca2+通道自发激活对静息心肌细胞钙火花的影响J.中国科学C辑, 2003,(05).7王道河，王中琰.心肌收缩钙与心力衰竭J临沂医专学报,1995,(01).8李爱民，祝善俊.心肌细胞内C/+代谢与心功能不全J.国际心血管病 杂志,1993,(05)9 Beuckelmann DJ, Erdmann E (1992) Ca(2+)-currents and intracellular Ca2+i-transients in single ventricular myocytes isolated from terminally failing

16、human myocardium. Basic Res Cardiol 87(Suppl 1):235-24310 Masahiko Hoshijima, Ralph Knoll, Mohammad Pashmforoush, Kenneth R. Chien. Reversal of Calcium Cycling Defects in Advanced Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2006 Nov 7;4811杨泉，盖鲁粤，何昆仑.Ryanodine受体与心力衰竭J.现代诊断与治疗, 2008,(01).12 Wehrens XH, Lehnart

17、SE, Marks AR.Intracellular calcium release and cardiac disease. Annu Rev Physiol. 2005;67:69-98.13 Donald M. Bers. Altered Cardiac Myocyte Ca Regulation In Heart Failure. Physiology, Vol. 21, No. 6, 380-387, December 200614卜林吉进，霍霞，丁报春.心肌L型钙通道/电流及其在心肌肥大和心力衰 竭时的变化J.中国病理生理杂志,2000,(09)15张朝,翟溯澜.心肌细胞L型钙离子

18、通道分子结构与疾病.河南大学学 报 2007,(03).创作编号上GB8878185555334563BT9125XW创作者：凤呜大王*16 Ogawa Y:. Role of ryanodine receptors. Crit Rev Biochem Mol Biol . 1994, 29:229-27417 Nakai J, Sekiguchi N, Rando TA, et al. Two regions of the ryanodine receptor involved in coupling with L-type Ca2+ channels. J Biol Chern .1998, 273: 13,403-13,40618 Bers