肝星状细胞凋亡及其调控 医学论文

1、    肝星状细胞凋亡及其调控 医学论文               关键词肝星状细胞；肝纤维化；凋亡；综述 目前 认为肝纤维化(HF)发生的中心事件是，由各种慢性肝损伤引起肝星状细胞(HSC)的激活并转化为肌成纤维细胞(MF)，从而大量合成各种细胞外基质(ECM)沉积于肝脏，最终导致了HF。在HF恢复期存在广泛性的HSC凋亡1。作者就近年来有关HSC凋亡及其调控的 研究 进展作一综述。1  HF逆转与HSC凋亡本文由中国论文

2、范文收集整理。近10年来，越来越多的临床及实验证据表明，HF是可以逆转的。1997年Saile等通过HSC的体内和体外研究发现，在HSC激活的过程中可以观察到HSC的凋亡现象，且随着激活过程的进展，凋亡数目所占的比例也逐渐增加。静止期没有凋亡现象；过渡期凋亡比例为8±5；激活期则为18±8。这种HSC凋亡可能是HF过程中一种自身的保护和修复机制。研究表明，在HF恢复期，激活状态的HSC减少主要通过凋亡机制，而不是表型的转化。在纤维化逆转过程中，随着活化HSC数量减少，ECM合成数量下降，减少了ECM在肝脏中的积聚，基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)的分泌快速下降，减少

3、了对基质金属蛋白酶(MMPs)活性的抑制，而MMPs的表达仍维持在HF时的水平，从而导致降解ECM的作用相对增强，HF发生逆转。Gong等的实验结果证明,HSC凋亡是转化依赖性的，即转化中与激活后的HSC才能发生凋亡并且与激活程度相平行。因此，HSC凋亡的前提是其表型由静止向激活转化。2  HSC凋亡途径 21  Fas(CD95/Apo1)/FasL(CD95L/Apo1L)介导Fas是一种重要的凋亡介质，诱导表达Fas的细胞对FasL发生反应性凋亡。Saile等发现HSC凋亡诱导与FasL有关，HSC在体外激活过程中表达Fas和FasL。在急性肝损伤的恢复过程中，能检测

4、到HSC凋亡与HSC数量的减少，且二者相平行。HSC和MF暴露于可溶性FasL的试验证实，MF属于免疫介导的细胞凋亡。在转化为MF的过程中，HSC对FasL诱导的凋亡变得敏感，而未被刺激的HSC则表现出抵抗，如果RNA或蛋白质合成被阻断，MF则对FasL介导的凋亡变得高度敏感，这表明在肝中MF是FasL介导凋亡的靶细胞。肝特异性 自然 杀伤细胞，如陷窝细胞(pit cell,PC)在细胞凋亡过程中可能发挥重要作用，因为这些细胞是FasL的载体。CD95(Fas)拮抗抗体能完全阻断HSC的凋亡，而CD95(Fas)激动抗体可诱使高达95%的活化HSC进入凋亡并表达p53。研究发现，培养的HSC能

5、抵抗可溶性FasL介导的凋亡，可溶性FasL则强烈诱导肝细胞凋亡2。22  p75/NGF(nerve growth factor,神经生长因子)介导    p75是低亲和性的神经生长因子受体(NGFR)，是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员，也是神经营养肽家族的一种受体。NGF是它的典型配体。Trim等3发现在静止状态的培养大鼠HSC不表达p75，培养7d(活化)和14d(高度活化)则能检测到p75的表达，且数量呈进行性增加。在纤维化的人肝脏切片上通过平滑肌肌动蛋白(SMA)和p75双染色，确定p75阳性的HSC也是SMA阳性的HSC。在血清存在的条

6、件下，用100ngml-1 NGF作用24h使激活的HSC凋亡数量比仅用单纯血清培养自然凋亡数高15倍，表明NGF诱导的凋亡反应不被存在于血清中的生长因子减弱。同时，100ngml-1 NGF不 影响 HSC增生，而HSC总数减少19%，表明NGF介导的HSC凋亡能使HSC的增生与凋亡失衡，而有利于HSC数量的减少。研究还发现，在硬化肝的纤维化区的肝细胞强烈表达Fas，不表达p75，而激活的HSC极少或不表达Fas，却强烈表达p75。23  PBR（外周苯二氮卓类受体）/PBRL介导Fisher等研究了一种新的凋亡诱导机制，它涉及到培养的HSC向MF自发激活过程中外周苯二氮卓类受体(

7、PBR)时间依赖性的表达。苯二氮卓类(BZDs)主要有两个明显不同的结合位点，一是中央型受体，位于脑，介导抗焦虑、抗惊厥和镇静作用；另一是广泛表达的外周型受体。PBR的相对分子质量为18000，位于线粒体外膜上。静止的HSC不表达PBR，HSC培养3d后开始表达PBR，79d表达达到高峰，HSC的凋亡也达到高峰，3周后检测不到PBR的表达，HSC因凋亡而大量消失。表明PBR诱导HSC凋亡对于HSC向MF转化的调节相当重要，而与MF的消除无关。PBR选择性配体1(2chlorophenyl)NmethylN(1methylpropyl)3isoquinolinecarboxamide(PK95)

8、和4chlorodiazazepam(Ro54864)剂量依赖地诱导HSC凋亡。PBR配体能在HSC增加半胱氨酸蛋白酶3(caspase3)的活性，不能在PC增加caspase3的活性。因此，有可能使用高亲和力、高选择性的PBR配体，把线粒体作为HF 治疗 的新靶点4。3  HSC凋亡的调控 31  蛋白对HSC凋亡的调控311  核因子B（NFB）抑制蛋白（IB） Lang等5研究发现NFB只表达于激活的HSC，能够抑制TNF介导的活化HSC所发生的凋亡，认为这种作用可能是通过诱导或者上调抗凋亡蛋白Bcl2和Bclx1的表达来实现的。IB能与NFB相关蛋白质家族

9、成员组成的同源或异源二聚体结合，存在于细胞质中，使NFB失活。Lang认为其原因可能与IB能够掩盖NFB核定位信号，从而阻止NFB进入核内实现其抗凋亡作用有关。312  CCAAT增强子结合蛋白(C/EBPs)  C/EBPs最初从大鼠肝脏中发现，因其能与启动子的CCAAT区和多种病毒增强子相结合而命名，属于bZIP(basic region/leucine zipper)DNA结合蛋白超家族。研究证实，C/EBPs与HSC向脂肪细胞分化及去分化密切相关，并且该基因表达的改变与HSC的激活有因果关系。将C/EBP基因转染到激活的HSC使其过表达，不仅可使消失的脂滴重新形成，而且SMA由强表达变为阴性，I型前胶原蛋白的产生被抑制了7884%，同时HSC的增生也受到抑制。 关键词:调控,及其,细胞,HSC,凋亡,表达,医学论文,肝星状细胞凋亡及其调控 内容摘要:关键词肝星状细