肺癌疫苗的临床研究现状.docx

1、肺癌疫苗的临床研究现状张燕(综述)，王哲海L事校)(山东省肿痛医院内三科，济南250117)中图分类号:R734.2文献标识码:A文童编号：1006-2084(2010)22-3409-05摘要：生物治疗是肺癌常成治疗模式的有益补充。膊癌的生物治疗主要包括两方面：免疫治疗和基因治疗，免疫治疗主要是通过各种手段提高机体对为痛主动或被动的免疫杀伤能力；基因治疗是通过对基因水平敏陷的修复或导入，强化某些抗肿瘤基因以达到治疗肿殖的目的。脖痛疫苗治疗属于肿瘤生物治疗的一种，具有安全性高、毒性反应小的特点。关键词：肺肿瘤；生物疗法；免疫疗法；基因疗法PresentsituationofClinicalRe

2、searchinLungCancerVaccineZHANGYan,WANCZhe-hai.(DepartmentofInternalMedicine»ShandongTumorHospitalandInstiluteJinan250117，巩7w)Abstract:Biotherapyisausefulsupplementfortheroutinemethodsintreatmentoflungcancer.Biotherapyhastwomainpathways,i.e.immunotherapyandgenetherapy.Immunotherapycanimprovethek

3、illingtumorsabilityactivelyorpassively.Cenetherapycantreattumorsbygenecorrectionandantitumorgeneenhancement.Tumorvaccineisonekindofbiotherapytwhichhashighsecurityandlowtoxicity.Keywords:Lungcancer；Biologicaltherapy；Immunotherapy；GenetherapyIB/II期的术后和33例m/iv期的患者。43例随机接种了3种剂量的疫苗，肿痛疫苗细胞的数揪分别为:(510)x10(

4、1030)x10(30-100)xICT,每2周1次，皮下注射,共接种36次。研究结果显示,6例术后患者的中位无瘤生存期为20个月；3例皿/IV期患目前肺癌的主要治疗手段有手术、放疗、化疗及生物治疗。随着现代生物技术的发展，生物治疗日趋重要，已逐渐成为治疗肿瘤的第4手段。肿瘤疫苗治疗属于肿瘤生物治疗的一种，适合肿瘤负荷较小、复发危险性较大的人群，尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗，以及临床放化疗后达到完全缓解或部分缓解的患者。肺癌疫苗一般可分为以肿瘤细胞为基础的疫苗、以肿瘤相关抗原为基础的疫苗、以树突状细胞为基础的疫苗。目前肺癌的肿瘤疫苗治疗在n/in期临床试验中有较好的疗效，目.不良反应较

5、小。1非小细胞肺癌疫苗11基础疫苗以肿瘤细胞为基础的疫苗是第一代疫苗，由于肿瘤细胞免疫原性比较低，因此人们尝试使用化学因子刺激、化学修饰或基因修饰肿瘤细胞转染粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)、巨噬细胞B7.1/组织相容性白细胞抗原(macrophageB7.1/histocompatibilityleukocyteantigen-Al,B7.1/HLA-A1)、转化生长因子。2(transforminggrowthfactor-p2,tgf-°2)等各种方法来提高肿瘤细胞的免疫原性,并

6、取得了较好的临床效果。1.1.1 GVAX疫苗GVAX疫苗是将自体肿瘤细胞制成单细胞悬液,以腺病毒为载体将GM-CSF基因转染肿瘤细胞，最后将这些基因修饰过的肿瘤细胞进行辐射处理，制成GVAX疫苗。I/U期临床研究共入组83例非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer,NSCLC)患者，其中43例接种了疫苗，包括10例者获得完全缓解，完全缓解期分别为6、18、22个月，7例稳定，中位稳定期为7.7个月。33例中位无进展生存期(medianprogression-freesurvival,PFS)为4个月，中位总生存期(medianoverallsurvial,MOS)为12

7、个月。另外研究还发现,接种剂依>40x106疫苗者总生存期(overallsurvial,OS)为17个月，明显高于接种低剂量组的7个月，提示疫苗的接种剂量与患者的生存期具有一定的正相关性。1.1.2 B7.1/HLA-A1细胞疫苗B7.(CDQ是抗原特异性T细胞活化最重要的共刺激分子,能够与T淋巴细胞表面的抗原CDm结合，增加T细胞的活性和细胞因子的分泌。NSCLC患者肿瘤细胞能下调B7.1的表达，从而影响免疫系统的活性。一项晚期NSCLC患者参加的I期临床研究中，19例入组者接种了B7.1/HLA-A1细胞疫苗,17例产生了肿瘤特异性CD/T免疫反应,5例稳定，稳定期最长者为13个月

8、。19例1年生存率为52%,MOS为18个月。1.1.3 LucanixTM疫苗LucanixTM是将TGF-缶反义核酸转染NSCLC细胞株制成的同种异体疫苗。TGF&能够抑制机体的免疫系统，应用TGF-%反义核酸来抑制它的表达，从而降低它的抑制作用，增强免疫反应。一项II期临床研究中，75例(口、mA、inB、IV期例数分别为2、12、15、46)随机接种3种剂总的疫苗，肿瘤疫苗细胞个数：1.25xl07、2.5x105xl07o接种剂量>2.5xlO7与1.25x107的患者相比1、2年生存率分别为68%.52%和39%、20%。61例IHB/IV患者，15%获得了部分缓解。

9、分析了61例IHB/IV期的免疫功能，在20例化疗后获得稳定或缓解与16例进展的相比，细胞因子（干扰素、白细胞介素6、白细胞介素4）表达增加，11例产生了HLA阳性抗体。结果显示，即使是在疾病晚期,肿瘤疫苗同样可以激活肿瘤特异性的免疫反应，并且疫苗的疗效与诱导免疫反应呈现出一定的正相关性。目前一项ID期临床试验正在进行。1.1.4a-（l,3）.半乳糖转移酶疫苗a-（l,3）-半乳糖转移前仅表达于哺乳动物（非人类）的细胞膜上，是一类具有免疫原性的膜蛋白，该蛋白的DNA经过一定修饰后转染人类肺癌细胞株，并经过3次辐射灭活制成疫苗。一项I期临床试验,7例N期NSCLC患者随机注射4种剂鼠模式的疫苗

10、（肿瘤疫苗细胞的个数为：3x1。6、10x1。6、30x106JOOx1。6）,所有患者并没有出现明显的毒性反应,4例稳定的中位稳定期为4个月。目前一项1/II期临床试验正在进行。12肽或蛋白疫苗1.2.1L-BLP25脂质体疫苗L-BLP25脂质体疫苗是将唾液酸化的黏蛋白1肽段和免疫佐剂单磷脂A融合，最后由脂质体包裹而成。黏蛋白1是一种黏膜糖蛋白,在肺癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞高表达和异常糖基化，黏蛋白1还能覆盖肿瘤细胞抗原，使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的识别。约60%的肺癌患者存在黏蛋白1的高表达，因此以秘蛋白1为靶点的L-BLP25脂质体肺癌疫苗具有较好的前景。由Butts等发起的一项DB期临床

11、试验，标准一线化疗达到稳定或处于缓解期171例1HB/IV期NSCLC,随机分为L-BLP25组（88例）和最佳支持治疗组（83例）。L-BLP25组予环磷酰胺单药300mg/m2连续应用3d后每周1次、连续8周皮内注射L-BLP25（1000展），维持免疫为每6周1次。MOSL-BLP25组较最佳支持治疗组增加了4.4个月（17.4个月vs.13个月）。L-B1T25组与最佳支持治疗组MOS分别为15.1和12.9个月。亚组分析显示,65例IDB期患者,L-BLP25组（35例）和最佳支持治疗组（30例）MOS分别为30和13.3个月,L-BLP25组的生活质量得到较长时间维持0L-BLP2

12、5在局部晚期（DIB）产生的生存受益令人鼓舞,2007年Sangha等又发起了一项多中心、随机、对照、双盲的m期临床研究，共计1322例不能手术切除的、对一线放化疗比较敏感的m期NSCLC入组，此项试验的主要研究终点为总生存期,研究结果尚未公布。12.2TG4010疫苗TG4010疫苗是由痘苗病毒携带含有黏蛋白1和白细胞介素2的cDNA制成的病毒载体疫苗,该种疫苗含有2个抗原表位，能够更好地诱导特异性T细胞活化，增加机体的抗肿瘤免疫反应。一项多中心、随机UA期临床试验°）共募集了65例皿B/N期NSCLC患者，分为疫苗同步化疗组（44例）、疫苗序贯化疗组（21例），疫苗序贯化疗组在单

13、用疫苗进展后序贯应用化疗。研究结果表明，疫苗同步化疗组肿瘤客观反应率为29.5%。疫苗序贯化疗组在单用疫苗时2例（2/21）达到了稳定，中位稳定期为6个月，PFS为1.4个月。疫苗序贯化疗后1例完全缓解、1例部分缓解（14.3%,2/21）,PFS为7.2个月,MOS*14.9个月。疫苗同步化疗组和疫苗序贯化疗组1年生存率分别为53%.60%o在接下来的HB临床研究中,148例晚期NSCLC患者被随机分为TG4010+化学治疗组和单纯化学治疗组,研究结果表明,TG4010+化学治疗组和单纯化学治疗组肿瘤客观反应率、MOS分别为43%和27%；10.7和10.3个月。自然杀伤细胞正常患者疫苗治疗

14、组和对照组的MOS分别为18和11.3个月，两组间比较无统计学意义。1.2.3 GV1001疫苗约有85%的NSCLC患者过表达端粒酶反转录酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）,并可以作为肿瘤相关抗原被T细胞识别一项26例晚期NSCLC参加的1/II期临床研究采用hTERT来源的GV1001（hTERT；611-626）或GV1540（hTERT:540-548）加入GM-CSF作为免疫佐剂。24例可评价患者中，13例产生了抗GV1001的免疫反应，只有2例对GV1540产生了免疫反应，其中1例产生GV1001特异性细胞毒T淋巴细胞反应的患者

15、获得了完全缓解，所有病例中8例稳定，17例进展，MOS为8.5个月。此研究表明，GV1001比GV1540能更好地诱发机体免疫反应。目前关于GV1001的一项II期临床研究正在挪威进行另一项研究使用来源于TERT的改造抗原肽TERT572（YLFFYRKSV）治疗22例晚期NSCLC患者,16例产生了TERT572特异性的CD；T细胞反应。重要的是,16例产生免疫反应的PFS及总生存期均较无反应的5例明显延长；MOS分别为30.0和4.1个月。上述研究结果表明，获得肿瘤抗原免疫反应的患者肿瘤客观反应率会提高或延长生存期。1.2.4 黑素瘤相关抗原E-A3（melanoma-associated

16、antigenE-A3,MAGE-A3）疫苗MAGE-A3是一种肿瘤-睾丸抗原，大约35%的早期NSCLC患者以及50%的晚期NSCLC患者表达MAGE-A3:,6,正常人细胞表面不表达，而且有研究表明该抗原的表达程度与患者的预后呈现一定的负相关性。一项随机双盲、安慰剂对照、多中心的II期临床研究'显示,182例（122例IB期，60例H期）MAGE-A3阳性的NSCLC患者术后随机分为两组，疫苗治疗组和安慰剂组，疫苗治疗组接受每3周1次共计5次，随后每3个月1次共计8次的MAGE-A3蛋白疫苗肌内注射,随访至28个月时免疫治疗组和安慰剂组疾病复发率分别为30.6%和43.3%,两组的

17、无疾病区间、无疾病生存期和总生存期的风险比都没有达到统计学意义。一项fl期临床研究18例1/口期术后NSCLC随机分为两组，MAGE-A3联合佐剂AS02B（含QS21和单磷脂A）组（9例）与单独MAGE-A3刍I（9例），研究显示前者的免疫功能明显增强，其中的14例（n=18）患者在免疫后无病生存时间长达3年，因此应用MAGE-A3进行免疫治疗时联合应用AS02B能提高患者的免疫功能。目前一项由2270例术后MAGE-3阳性NSCLC患者参加的ID期临床试验正在进行。1.2.5 抗表皮细胞生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）抗体疫苗抗EGF抗体疫苗不直接作用于肿瘤，

18、而是诱导抗体反应，从而中和内源性EGF,间接抑制肿瘤细胞的生长。EGF受体在40%-80%的NSCLC患者中表达。一项HB期临床试验”901,80例标准一线化疗后的DIB/IV期NSCLC随机分为试验组和对照组，结果显示试验组51.3%产生了抗EGF抗体，并且血清EGF的水平明显低于对照组。血清抗EGF抗体的滴度、EGF的下降水平与患者生存期的延长呈正相关，年龄60岁与60岁的MOS分别为11.57和5.33个月。此项研究表明，年龄较小的更能从中获益，可能与年轻患者的免疫反应较强有关。目前一项n/ni期临床试验】正在进行中，更为高兴的是EGF-P64K疫苗已在古巴被批准用于临床卫）。1.2.6

19、 1E10抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗诱导产生的抗独特型抗体是抗原的内影响，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫，激发机体自身的特异性免疫反应，打破机体的免疫耐受。N-羟乙基神经氨酸】包括神经节甘脂类、尤其是N_羟乙基神经氨酸鞘糖脂只表达于人类几种肿瘤细胞，健康人群不表达。以N-羟乙基神经氨酸鞘糖脂为靶点制成的抗独特型抗体疫苗1E10已取得了较好的临床效果。一项1E10疫苗治疗71例标准一线放化学治疗后的皿B/IV期NSCLC的H期临床研究”妲，结果显示56例（56/71）部分缓解或稳定与进展患者接种疫苗后M0S分别为11.5和6.5个月，总MOS为9.93个月,1年生存率为34%。研究显示，对放

20、化疗反应较好的更能从中获益。2008年一项II期临床研究中曰，18例晚期NSCLC（几=20）产生了抗1E10抗体，16例对N-羟乙基神经氨酸鞘糖脂产生了IgMJgG抗体，分析发现产生IgM、IgG抗体的患者与没有产生的MOS分别为17.3和6.35个月，总MOS为10.6个月。目前关于此疫苗的一项U期研究正在进行。1.2.7IDM22101疫苗IDM22101疫苗是由10种合成抗原肽表位和不完全佐剂组成的混合物，其中9种肽是来源于CEA、p53、MAGE-2/3和Her-2/neu4种不同的、肿瘤相关抗原的、HLA-A2.1限制性的细胞毒性T淋巴细胞表位;第10个表位是可被人白细胞DR抗原识

21、别的表位，用于刺激辅助T细胞反应°）。一项II期临床研究使用该疫苗治疗63例化疗后复发的DIB/IV期NSCLC患者，结果显示：HLA-A2+患者经IDM22101治疗后1年生存率为60%,1例完全缓解，1例部分缓解;相反，对照组患者1年生存率为49%；治疗组和对照组MOS分别为17.3和12.0个月扪。疫苗可诱导机体产生细胞毒T淋巴细胞反应的生存期明显延长。1.3树突状细胞（dendriticcell,DC）型疫苗DC是体内最强大的抗原递呈细胞，也是天然的免疫佐剂，具有重要的免疫调节功能。DC疫苗是采用自体或异体肿瘤细胞致敏DC细胞，从而诱导机体特异性的免疫应答。在2004年的一项

22、研究中w,18例IV期NSCLC患者每2周注射1次DC细胞疫苗,共注射5次。在5例CEA阳性的NSCLC患者中，3例血清CEA水平明显下降,4例获得了稳定。一项I期试验14例（11例结直肠癌、3例NSCLC）使用转染了CEA和黏附分子的DC细胞疫苗，10例产生了CEA特异性T淋巴细胞反应，1例血清CEA水平明显下降,5例获得稳定，目前一项转染rrF-CEA（6D）-TRIC0M的DC细胞疫苗正在进行I期临床试验:m,所有病例均产生了CEA特异性免疫反应，但是具体临床试验结果还未报道。2小细胞肺癌疫苗小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）仅占肺癌的15%，而H.SCLC病

23、情进展较快，绝大多数失去了手术机会，因此很难获取制备全细胞疫苗所需的肿瘤组织，但是人们并没有放弃对SCLC疫苗的研究，目前已有儿项临床试验正在进行，并且已有部分患者从中获益。2.1Fucosyl-GMl疫苗Fucosyl-GMl是一种在SCLC细胞表面广泛表达的蛋白，健康人群及NSCLC细胞表面不表达），因此可以作为一个特异性的抗肿痛靶点。1999年的一项试验研究表明，10例产生了针对Fucosyl-GMl的IgM和IgG抗体（几=13）,3例完全缓解，PFS最长达18个月。另外一种添加了QS21免疫佐剂的Fucosyl-GMl疫苗已进入了I期试验研究，8例患者（n=17）产生了针对该疫苗的F

24、ucosyl-GMl抗体反应。目前一种包含Fucosyl-GMl的四价疫苗正在进行D期临床研究。2.2长唾液酸疫苗长唾液酸是广泛表达于SCLC的多唾液酸，它能够抑制细胞黏附分子的结合，从而阻止肿瘤细胞的扩散。一项I期临床研究中11例患者接种了2种疫苗，另一种普通长唾液酸疫苗,一种丙酰基长唾液酸疫苗，普通疫苗组只有1例产生了免疫反应，而丙酰基长唾液酸疫苗组全部产生了肿瘤特异性免疫反应,6例(几=11)MOS为30个月。目前-种四价长唾液酸疫苗正在临床试验中。3结语肺癌疫苗是一个非常有前途的靶向治疗措施,用于手术切除术后的早期患者以及在一线放化疗中获得临床反应的患者已经取得了显著的疗效。随着分子生

25、物学的不断进步，以及肺癌疫苗制备过程的标准化，肺癌疫苗将会在肺癌综合治疗中发挥重要的作用。参考文献1NemunaitisJ.StcnnanD,JablonsD9etal.Granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorgene-modifiedautologoustumorvaccinesinnonmall-celllungcancerJJ.NatlCancerInM,2004,96(4)326-331.2 RaezLE,SantosES,MudadR,efal.ClinicaltrialstargetinglungcancerwithactIVei

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27、seUstudyofbelaenpumatucel-Lvatransforminggrowthfactor-2anti-i*ensegene-modiGedallogeneictumorcellvaccineinnon-wna!celllungcancerJ.JClinOncol.2006,24(29)：472M730.5 MorrisJC.VahanianN,JanikJE.PhaseIstudyofanantitumorvaccinationusinga(1v3)galactosyltransferaseexpressingallogeneictumorcellsinpatients(Pt

28、s)withrefractor),orrecurrentnon-Mnallcelllungcancer(NSCLC)J.JClinOncol.2005,23(16S)；2586.6 PeatN,GendlerSJ,LalaniN,aal.Tissue-specificexpressionofahumanpolymorphicepithelialmucin(MUC1)intransgenicmiceJ.CancerRes,1992,52(7)：1954.1960.7 RochlitzC.FiglinRSquibanP9etal.Phan贮Iimmunotherapywithamodifiedva

29、cciniaviru»(MVA)expressinghumanMUC1asanti-gen-specificimmunotherapyinpatientswithMUC1-positIVeadvancedcancerJ.GeneMedt2OO3.5(8)：690-699.8 ButtsC,MurrayN,MaksymiukA,dal.RandomizedphaseQBtrialofBLP25liposomevaccineinstageHIBandIVnon-smallcelllungcancerJ.JClinOncol,2006123(27)：6674-6681.9 SanghaRv

30、ButteC.L-BLP25:apeptidevaccinestrategyinnonsmallcelllungcancer.J.ClinCancerRes,2007,13(15Pt2):S4652-S4654.10 RamlauR,QuoixEtRolskiJ,elal.Aphase11studyofTg4010(Mva-Mucl-IL2)inassociationwithchemotherapyinpatientswithstage111/non-smallcelllungcancerJj.ThoracOncol,2008,3(7):735-744.11D.Transgene'sT

31、herapeuticVaccineTG4010：PromisingAdditionalClinicalDatainNon-SmallCellLungCancerPhaseIIbTrialJ/OL.JClinOncol,2008ASCOAnnualMeetingProceed。ings(Post-MeetingEdition),2008,26(15S)：8O232009-06-10.http；/12SchroereRtShenL,RollinsL,etal.Humantelomera&ereversetranscriptase-specificT-helperresponsesinduc

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43、cimmuneresponsestocancervaccines(J.Blood,2008,112(3)：610-618.地保留功能性肾单位，而且并发症少,局部复发率低，远期生存率高，与肾癌根治术相比无明显差异。VanPoppel等报道了51例NSS患者的长期随访结果，随访时间为75个月，5年生存率为98%,局部复发率为0。Herr等报道了70例NSS患者长达120个月的随访结果,5年生存率为97%,局部复发率为1.5%。Ferg-any等总结107例保留肾保留肾单位手术治疗肾肿瘤的研究现状贺毅（综述），马彬谭（审校）（新箱医科大学第二附属医院泌尿外科，乌将木齐830063）中图分类号:R73

44、7.ll文献标识码:A文章编号：1006-2084（2010）22-34134）3摘要：近20年，随着影徐学技术的发展和健康查体的普及，小肾癌检出率的提高非常明显。外科手术是治疗肾瘙的主旻手段。最初保留肾单位手术(NSS)仅用于行极治性肾切除术(RN)将导致功能性无外、必须透析的患者(包括孤立谆'对侧膂功能不全、双侧多原发胥细胞癌)。现在NSS对于Tla.Tlb和对例胥脏功能正常患者的应用B益堵多，且治疗效果与RN相似。NSS相比骨癌根治术廷长了长期生存时何，降低了心血管疾病发生率。关键词：肾细胞痛；保留肾单位手术；手术安全性；适应证；手术切除范囹Nephron-sparingSurg

45、eryfortheTreatmentofRena)TumorsHEYi9MABin.(DepanmeruofUrokhgytheSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830063fChina)Abstract:Overthepasttwodecades,withthewidespreaduseofimagingmethods,thefrequencyofincidentaldetectionofRenalcellcarcinoma(RCC)hasincreased.Surgeryisanimportanttherap

46、euticmodalityforrenalcellcarcinoma.Originally.nephron-sparingsurgerywasindicatedonlyforthosetreatedwithradicalnephrectomytrenderingpatientsfunctionallyanephricandrequiringdialysis9includingsolitarykidney,contralateralrenalinsufficiency.andbilateralmulti-focalRCC.However,nephron-sparingsurgeryhasbeen

47、usedincreasinglyinpatientshavingTlaandTibrenaltumorswithanormalcontralateralkidney,showingequivalentoutcomestoradicalnephrectomy.Comparedwithradicalnephrectomy,nephron-sparingsurgerycanincreasethepatientsurvivalandreducelheriskofcardiovascularevents.Keywords:Renalcellcarcinoma；Nephron-sparingsurgery；Safe