抗磷脂抗体综合征诊断治疗进展课件

1、风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科风湿免疫科血栓形成及受累器官血栓形成及受累器官q 四肢: 动脉闭塞，下肢溃疡、指端坏死；深静脉 血栓形成，回流受阻 q 心脏: 二尖瓣损害，心绞痛、心肌梗塞q 肺：30%的患者并发肺栓塞，肺动脉高压与 肺血管的微小血栓形成有关q 脑: 脑动脉缺血性损害，短暂性脑缺血(

2、TIA)， 偏头痛，癫痫，舞蹈病及痴呆;脑梗塞风湿免疫科风湿免疫科血栓形成及受累器官血栓形成及受累器官q 肾脏是APS的主要靶器官之一，有肾动脉闭塞、 肾静脉血栓形成、肾梗死和肾血栓性微血管病， 表现为 恶性高血压，肾小球肾炎及肾功能衰竭q 腹部血管:肠系膜血栓形成，Budd-Chiari综合征 肾上腺皮质功能不全(阿狄森病)风湿免疫科风湿免疫科血栓形成及受累器官血栓形成及受累器官q 皮肤:网状青斑，皮肤溃疡q 眼：视网膜动、静脉血栓形成，可出现一过性黑蒙， 严重者可导致失明q 灾难性抗磷脂综合征，也叫恶性APS，表现为在短 期内(数天到数周内)进行性出现大量血栓形成，累 及中枢神经系统、肾脏

3、、肺脏和心脏等重要器官， 造成器官功能衰竭及死亡风湿免疫科风湿免疫科 自发性流产和死胎自发性流产和死胎q 习惯性自然流产与胎儿宫内死亡是APS的主要特征之一 q 有人报告，APL阳性的患者未经治疗时，约70%可发生 自然流产或胎儿宫内死亡q 因此，将ACL作为预测自然流产及胎儿宫内死亡危险性 的指标q 习惯性流产的产生，目前认为是APL导致胎盘血栓形成、 胎盘梗塞或APL引起胎盘磷脂发生抗原抗体反应以致胎 盘发育不全所致风湿免疫科风湿免疫科继发性血小板减少继发性血小板减少 q 20-40%APS患者出现血小板减少q 通常呈轻至中度减少q 且与其他临床表现伴随出现q APS的血小板减少不是原发于

4、骨髓的造血系统障碍 而主要是血小板破坏增加和血栓性血小板减少q APL与血小板膜磷脂结合，激活和促进血小板凝集, 通过单核-吞噬细胞系统时被破坏增多,从而造成血 小板减少 风湿免疫科风湿免疫科其他其他q 自身免疫性溶贫与APL的相关性很强,在继发 于SLE的APS更常见q 原发病的临床表现风湿免疫科风湿免疫科28例APL阳性SLE与30例APL阴性SLE临床症状的观察 组别 血管 网壮 PIT 自发 中枢 肺A 溶血 栓塞 青斑 减少 流产 脑病 高压阳性 11/28 14/28 20/28 3/5 3/28 4/28 2/28 阴性 3/30 2/30 8/30 1/10 1/30 1/30

5、 1/30P值 0.01 0.01 0.01 0.05 0.05华夏医学2000年 风湿免疫科风湿免疫科 现已证明，血清中高滴度的抗磷脂抗体是抗磷脂综合 征一系列相关症状产生和发展的关键 研究认为抗磷脂抗体（APL）是一组异质性的自身抗体 其所针对的靶抗原可为磷脂、2糖蛋白1(2GPI), 凝血 酶/凝血酶原、血栓调节素和蛋白C等凝血过程相关因子 目前研究较多的抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物(L AC) 和抗心磷脂抗体(aCL)及2糖蛋白1抗体（2GPI） 风湿免疫科风湿免疫科 狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LAC）v早在1952年，Conley等就发现约10%的系统性红斑狼疮 病人血清中存在有延长磷脂依

6、赖性凝血实验时间的抗体， 即后来称之为LAC。 v后来发现LAC不仅存在于SLE病人，在恶性肿瘤、淋巴细 胞异常增殖、病毒(尤其是HI V)感染和应用某些药物 (普鲁卡因酞胺、奎尼丁、度冷丁、干扰素和可卡因等) 的病人体内亦可产生L AC。 风湿免疫科风湿免疫科 狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LAC）vLAC是一种IgG/IgM型免疫球蛋白v作用于凝血酶原复合物（Xa、Va、Ca2+及磷脂）v在体外能延长磷脂依赖的凝血试验时间v因此检测LAC是一种功能试验， 且受抗凝治疗的影响风湿免疫科风湿免疫科 狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LAC）vLAC包括 凝血酶原时间(P T) 活化的部分凝血活酶时间(APTT

7、) 白陶土凝集时间（dRVVT） 稀释鲁塞尔蛙蛇毒凝血时间(dRVVT)风湿免疫科风湿免疫科 狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LAC） 最近，SSCSSLA( The Scientific and Standardization Committee Subcommittee for the Standardization of Lupus Anticoagulants)提出了LAC的实验室诊断标准: (1) 磷脂依赖的凝血时间延长(如:dRVVT.PTT等) (2) 这些时间的延长不能被等量的正常人血浆所纠正，提示有抗 凝集因子的存在 (3) 但可被冻融的血小板或磷脂所中和 (4) 受检血浆用盐水稀释

8、后，单个凝血因子活性非特异性地迅 速下降，ELISA法检测APL阳性风湿免疫科风湿免疫科 抗心磷脂抗体（抗心磷脂抗体（ACL） 1983年Harris等以心磷脂为抗原，检测血中的抗 磷脂抗体称为ACL目前通常采用ELISA法测定 持续中高滴度的ACL被认为与血栓形成有很强的 相关性，但是未发现抗体浓度与血栓形成程度之 间的关系 风湿免疫科风湿免疫科 抗心磷脂抗体（抗心磷脂抗体（ACL） ACL分两类 一类是非2GPI依赖性抗体，多见于传染性疾病 (梅毒、疟疾、结核) ，ACL阳性为一过性，临床 上无动静脉血栓发生 另一类是2GPI依赖性抗体，多见于自身免疫疾病， 与血栓密切相关风湿免疫科风湿免

9、疫科 抗抗 2GPI抗体抗体 q 1990年Mc Neil 发现用离子交换及磷脂亲和纯化的ACL不能在无小牛血清的ELISA反应系统中与反应板上的心磷脂结合q当反应系统恢复血清成分后，ACL也恢复了与心磷脂结合的活性q成分分析表明起这种作用的是血浆中的磷脂结合蛋白一2GPIq后来证实了 ACL所直接针对的抗原不是磷脂而是与心磷脂结合的2GPI风湿免疫科风湿免疫科 抗抗 2GPI抗体抗体 q 现用纯化的2GP1直接包被反应板来检测抗磷脂抗体或称为抗2GP1抗体（ELISA法）q可排除直接针对磷脂的APL干扰q与血栓的相关性比ACL强，假阳性低，从而可为临床提供更加可靠的实验诊断依据 风湿免疫科风

10、湿免疫科 影象学检查对血栓评估最有意义血管多普勒超声有助于外周动静脉血栓的诊断动静脉血管造影可显示阻塞部位MRI有助于明确血栓大小和梗死灶范围风湿免疫科风湿免疫科 1988年Ashersen提出了原发性APS分类标准（目前最常用的分类标准）1 临床表现 静脉血栓、 动脉血栓 习惯性流产、 血小板减少2 实验室检查 IgM/IgG-抗心磷脂抗体阳性（中、高水平） 狼疮抗凝物阳性3 确诊条件 病程中至少1个临床表现及1个实验室阳性指标 抗磷脂抗体须2次阳性，时间间隔3个月 建议做5年以上随访，以排除继发于SLE或其他自身免疫病风湿免疫科风湿免疫科 1989年Alarcon-Segovia提出的诊断

11、标准 明确诊断需要满足： （一）两种或两种以上下述临床表现1、习惯性流产2、静脉血栓3、动脉血栓4、腿部溃疡5、网状青紫6、溶血性贫血7、血小板减少（二）高滴度APL 可疑：1条临床表现+高滴度APL或 2条以上临床表现+低滴度APL阳性风湿免疫科风湿免疫科 1998年日本Sapporo提出的分类标准临床标准 血管性血栓形成 病态妊娠（流产、死胎、早产）实验室标准 2次或2次以上APL中高滴度阳性 2次或2次以上狼疮抗凝物阳性符合至少1项临床标准加上1项实验室标准，则可以确诊抗磷脂综合症 风湿免疫科风湿免疫科 APS的治疗目前尚无令人满意的方案 对于继发性APS应该积极治疗原发病 由于原发性A

12、PS的发病机制未明确，目前治疗APS的目 的主要是防止血栓形成，阻止习惯性流产和胎儿宫内 死亡的发生 在血栓形成的急性期进行抗栓、抗凝治疗已成共识， 然而在预防血栓形成及再栓塞的治疗方面仍有许多 不同观点风湿免疫科风湿免疫科 治疗原发病治疗原发病 预防血栓形成预防血栓形成 血栓形成的治疗血栓形成的治疗 血栓形成的急性期治疗血栓形成的急性期治疗 预防再栓塞预防再栓塞4 4 妊娠期治疗妊娠期治疗5 5 血小板减少的治疗血小板减少的治疗6 恶性抗磷脂综合征的治疗恶性抗磷脂综合征的治疗风湿免疫科风湿免疫科 治疗原发病治疗原发病抗磷脂抗体综合征可继发于许多疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、病毒感染

13、、肿瘤等，应首先积极治疗原发病 根据原发病的性质及患者具体临床情况酌情使用糖皮质激素、细胞毒药物、血浆置换、静脉输注免疫球蛋白(IV IG)等免疫治疗手段如伴有SLE或LN者应用激素及环磷酞胺，伴严重血小板减少者可应用激素，必要时应用丹那唑、IV IG及血浆置换；伴溶血性贫血也需用激素和免疫抑制剂风湿免疫科风湿免疫科 对于无临床症状的APL阳性患者是否需要治疗有争议 只有接近10%的APL阳性者会最终发生血栓，因此，一般认为对 APL持续阳性，但无任何症状者不需要进行预防性抗凝治疗 但有学者主张，对于具有高滴度APL(尤其是IgG和IgM型者)或经 筛选实验和确诊实验证实狼疮抗凝物者，以及有手

14、术、妊娠等诱 发血栓因素存在者，应进行抗凝治疗，以预防血栓发生 多推荐应用小剂量抗血小板聚集剂如阿司匹林 目前推荐剂量国外为150一350m g/d，国内为80m g/d风湿免疫科风湿免疫科 有学者发现羟氯喹可减少APL的生成，有抗血小板聚集作用， 所以羟氯喹对预防血栓形成有一定作用 因此主张对于有高滴度APL的无症状系统性红斑狼疮患者， 可以长期应用羟氯喹 羟氯喹最大剂量为400 m g/d，维持量200 m g/d 对于原发性APL阳性者，目前尚无明确证据证明应用免疫抑制剂 可以预防血栓栓塞的发生。 风湿免疫科风湿免疫科 血栓形成的治疗可分为 急性期治疗 预防再栓塞治疗 急性期治疗一般采用

15、常规抗栓治疗，包括 促进纤溶 抗凝 必要时外科取栓风湿免疫科风湿免疫科 常用纤维蛋白溶解剂包括 组织型纤溶酶原激活剂(tPA)，参考剂量为tPA 10- 100mg 尿激酶(uK)，参考剂量为uK 60万一345万u 链激酶(SK)，参考剂量为SK 15万一150万u 其给药方法有静脉内滴注法和选择性血管内给药两种 维持 纤维蛋白原(Fg)在1.2- 1.5g/L, 凝血酶时间(TT)在正常对照的1.5- 2.5倍， 纤维蛋白(原)降解产物(FDP)在300-400mg/dl 风湿免疫科风湿免疫科 常用的抗凝治疗为肝素加口服抗凝剂（华法令） 多用在溶栓治疗之后 常用的有 肝素 和 低分子肝素（

16、LMWH） 肝素是未分层的混合物，相对分子量为3000-57000 低分子肝素是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组相 对分子量在4000-6000的葡糖胺风湿免疫科风湿免疫科 LMWH与肝素相比有以下特点： 半衰期长，肝素为0.4-2.5h,而LMWH是它的2倍 抗血栓的作用强,而抗凝的作用弱 对血小板作用小 不易引起骨质疏松 LMWH皮下注射，每日1-2次，0.3-0.4ml 肝素用量在10, 000-30,000u/24h，间歇静脉注射或持续静脉滴注 同时进行实验室监测，使APTT较正常对照延长1.5- 2.5倍或TT 保持在正常值的1.5- 2.0倍为标准 风湿免疫科风湿免疫科 口

17、服抗凝剂多选用华法令 其为维生素K拮抗剂，可使依赖维生素K的凝血因子合成受阻， 因其发挥活性较慢 因此在急性血栓栓塞性疾病早期均以肝素为先导，使达到肝素 化，继而或同时服用华法令 首剂5- 20m g，次日1/2- 2/3量，继之按PT维持在正常的1.5- 2.0 倍(25- 30s)，国际正常化率(INR)在2.0一3.0之间进行调整，肝素 与华法令交接时需两者重叠3一5天风湿免疫科风湿免疫科 抗凝治疗过程中应密切观察有无出血发生，一旦发生 应即终止治疗 由肝素引起者，用等量鱼精蛋白静脉滴注 华法令引起者，给予维生素K, 20m g静脉注射风湿免疫科风湿免疫科 APL阳性患者血栓复发的危险性

18、较高 因此一旦有肯定的血栓发作，只要APL存在 长期口服抗凝剂为首选治疗方法 主要药物为华法令或加用小剂量阿司匹林 监测IN R，对动脉血栓应控制在2.5-3.0 静脉血栓则宜在2.0-3.0 风湿免疫科风湿免疫科 APS孕妇应按以下情况处理： 既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产，通常小剂量阿斯匹 林治疗 既往有妊娠10周后流产史，在确认妊娠后，皮下注射肝素 5000U，每日2次，直至分婉前停用 既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗 产后治疗，由于产后前3个月发生血栓的风险极大，故产后应 该继续抗凝治疗6-12周；在产后2-3周内可把肝素改用为华法令风湿免疫科风湿免疫科 由于华法令能够通胎盘并引起胎儿畸形(胎儿华法令综合征)、 自发性流产、胎儿出血等严重问题 因此对接受华法令治疗的APL阳性女性患者必须在受孕之前 停用华法令 而用肝素与小剂量阿司匹林(250- 300m g/d)合用，分娩存活率 至少83% 风湿免