胰岛素样生长因子

1、胰岛素样生长因子            胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)从发现到现在已经有40多年了。其中的IGF-最早曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。 一、IGFs基础生化和生理作用 胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(Ins)、IGF-、IGF-。人类IGF-基因位于12号染色体，IGF-基因位于11号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌I

2、GFs，但循环中的IGFs则主要是由肝脏分泌的。IGF-是70个氨基酸的单链多肽，分子量7649，和胰岛素原有50%的序列相同。但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素C肽的那部分，并有一延长的羧基端。胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在pmol水平；IGF-在循环中的浓度在nmol水平(人约为25nmol/L)。IGF-和IGF-有70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约100nmol/L)。血中IGFs只有1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP)结合，这种蛋白调节IGF

3、s作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链IGF-，它的N端较正常IGF-少3个氨基酸，这样它和IGFBP的结合力降低，其生物学活性比正常IGF-要大。 IGFs通过IGF受体起作用。IGF受体有3种：IGF-受体、IGF-受体和IGF/Ins杂合受体。IGF-受体基因位于15号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由2个亚基(706个氨基酸，相对分子质量约140000)和2个亚基(626个氨基酸，相对分子质量约95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。亚基位于细胞外，是配体结合部位，对IGF-的亲和力较高(Kd 0.21.0nmol/L)，对IGF-的亲和力要低215倍

4、，对胰岛素的亲和力则要低1001000倍。亚基包括两部分：跨膜部分和细胞内部分；细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，当受体和配体结合后，该部分结合并激活胰岛素受体底物-(insulin receptor substrate- IRS-)，IRS-再和细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应。IGF-受体(也是6-磷酸甘露糖的受体)和IGF-受体不同，它是单条肽链结构，且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。IGF-受体对IGF-的亲和力很高(Kd 0.0170.7 nmol/L)，对IGF-的亲和力要低500倍，几乎不结合胰岛素。它介导IGF-的摄取和降解，至于是否具有信息传导作用，目前还不清楚。

5、IGF/Ins杂合受体，能和胰岛素及IGF-结合，对IGF-的亲和力和IGF-受体相似，对胰岛素的亲和力则要低1550倍，它在体内到底有何作用仍不清楚。两种IGFs大多和IGF-受体结合，在浓度较高时，胰岛素和IGFs在各自受体间有交互作用。激活胰岛素受体和IGF-受体在细胞内引起相似的初始反应。然而，胰岛素主要调节代谢而IGFs主要调节生长和分化，这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。 本世纪80年代中期到90年代初，成功地克隆了IGFBP1-6并弄清了它们的氨基酸序列，它们有35%的序列是相同的1。最近又发现了至少四种IGFBP(IGFBP7-10)，它们和IGF的亲和力较前几种

6、IGFBP要低。IGFBP主要作用有：(1)调节IGFs的作用；(2)在特定的细胞基质中储存IGFs；(3)不依赖IGF而发挥作用1。IGFBP主要在肝脏合成，只和IGFs结合，而不和胰岛素结合。IGFBP中，IGFBP-3结合血清中75%80%的IGFs。 某些IGFBP和胰岛素样生长因子的亲和力要比IGF受体更强，因而可阻止IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP对IGFs的亲和力，增加游离IGFs浓度，这样IGFs和IGF-受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。 IGFs是胚胎发育中必须的。它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。在两细胞阶段就能检测到IGF-及其受体。

7、它是着床 前的最重要的生长因子。生长激素或生长激素受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而IGF-基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996年，Woods等2报道了一例IGF-基因缺失的纯合子男孩，胚胎发育严重滞后，出生体重1.4Kg(比正常均值低5.4s)，身长37.8 cm(比正常均值低3.9s)。出生后IGF-对调节生长有重要作用，而IGF-的生理作用还不清楚。 GH/IGF-轴正常时：生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏IGF-基因的表达从而促进IGF-的合成和释放；IGF-反馈抑制垂体生长激素的释放。血清IGF-的浓度和血清生长激素水平在24小时内大致平行。肝脏如何调节IGF-的合成仍不

8、清楚。IGF-能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡；介导生长激素的大部分作用；促进生长和合成代谢；并且有降低血糖、调节免疫等作用。 器官、组织局部也可产生IGFs。它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用。这种局部的IGFs在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用。在肾脏，IGF-扩张微阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收。动物试验发现：IGF-在慢性肾衰可延缓肾衰进展；在急性肾衰，能加速肾功能的恢复3。 局部IGFs仅部分地受生长激素调节。骨中IGF-的产生受GH、甲状旁腺素(PTH)和性激素调节。而在生殖系统，性激素是局部IGF-生成的主要调节因子。 二、病理状态下IG

9、F系统的改变 1.IGF-：多种因素如年龄、性别、营养状态和生长激素的释放都影响血清IGF-浓度。出生时，其浓度是低的，在儿童和青春期逐渐增长，20岁以后开始下降。这些变化和GH的释放是平行的：GH不足时，血清IGF-浓度降低，而GH分泌过多时，IGF-浓度增高。尽管肢端肥大症的临床特征和血清IGF-浓度并非紧密相关，但测定血清IGF-在诊断GH不足和肢端肥大症仍是有用的。 营养状态影响IGF-浓度，它是循环和组织IGFs系统的重要调节因子4。空腹和营养不良时，尽管生长激素正常或升高，但血清IGF-水平降低，肝脏、肠道等组织IGF- mRNA及IGF-水平降低。这是由GH抵抗、IGF-基因转录和翻译缺陷及mRNA不稳定等引起的。进食和营养状态的改善能恢复IGF-水平。营养状态影响生长激素和IGF-的治疗作用。在其它状态，如严重创伤和败血症时，也有GH抵抗，此时血清IGF-浓度也降低。 在1型、2型糖尿病，GH/IGF-轴是异常的，GH增高、IGF-降低5。在1型糖尿病，肝脏对GH抵抗，肝脏IGF-产生减少；而同时IGFBP-生成增多，IGFBP-能结合并抑制IGF-发挥作用。这样IGF-作用降低反馈性地引起了生长激素增高。GH释放增多会通过拮抗外周组织胰岛素的作用而加重高血糖。同时IGF-作用降低也导致了幼年或青少年起病的1型糖尿病患者生长发育迟缓。在控制不佳的