阿托伐他汀钙药理毒理

1、化学药品6 类第三部分药理毒理研究资料阿托伐他汀钙药理毒理研究资料综述16.1 前言16.1.1 活性成分 中文通用名：阿托伐他汀钙 英文通用名：Atorvastatin Calcium Trihydricum汉语拼音：AtuofatatinggaiCAS 号：134523-03-8化学名称：7-2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯胺基甲酰基）-5-（2-丙基）吡咯-1-基 -3,5-二羟基庚酸钙；R,（R * ,R * ）-2-（4-氟苯基）-B ,-汇羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-（苯胺 基）-羟基卜1H-叱咯-1-庚酸钙三水合物化学结构式：HOOOCaHOO3HO分子式：C66

2、H68CaF2N4010 3H2O分子量：1209.42外观：白色或类白色粉末，无色、无味，稍有吸湿性。溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮，极微溶于水。16.1.2 适用症本品可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型） 或混合性高脂血症（相当于 Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食 治疗和其它非药物治疗疗效不满意， 可应用本品。在纯合子家族性高胆固醇血症 患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如 LDL血浆透析法）合用或单独使用 （当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋

3、白胆固醇。本品适用于 冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固 醇血症或混合型血脂异常的患者。16.1.3 作用机制阿托伐他汀钙是 HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏 HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增 加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代。阿托伐 他汀钙也能减少LDL的生成和其颗粒数。阿托伐他汀钙还能降低某些纯合子型家 族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一些类型的人群 对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。阿托伐他汀钙片能降低纯合子和杂合

4、子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代障碍患者的血浆总胆固醇 （TC）、LDL-C和载脂蛋白 B（ApoB）,还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 和载 脂蛋白 A1(ApoA1) 的水平。16.1.4 制剂的剂型及规格本品的制剂为注射用无菌粉末，规格：0.5g、 1.0g。16.1.5 立题依据阿托伐他汀钙最早是由美纳-兰伯特公司研制成功，1997 年首先在英国上市，同年在美国上市，由辉瑞代理销售。2004 年，阿托伐他汀钙成为全球第一只销售额突破百亿美元的药物，2007 年美国 FD

5、A 批准阿托伐他汀钙新增了用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5 个适应症，从而巩固了其在高脂血症治疗药市场中的地位。原料药方面，由东港率先突破，从2005 年前已经有一定规模出口。2009 年开始， 该产品专利陆续到期，出口规模也已经成倍增长。但从国际医药但从全球和国阿托伐他汀钙的销售情况来看，阿托伐他汀钙的需求目前还处于上升阶段，国销售额和在抗血脂类药物中的市场份额都逐年增加，市场前景较好，预计未来销售额还会不断增加。因此，我公司决定研发本产品，降低药品价格，造福患者，同时为企业带来效益。16.2 药理毒理研究总结16.2.1 药效学试验及文献资料何文凯 5等研究了阿

6、托伐他汀钙对自发性大鼠血压及左室功能的影响，从斯莱克实验动物中心购入30只大鼠，其中雄性21只为高血压实验组(SHR),雄性9只为正常血压对照组(WKY) ，均为 10 周龄。 WKY 组 9 只，予以普通颗粒饲料喂养； SHR-A 组 (阿托伐他汀钙治疗组)大鼠11 只，予以阿托伐他汀钙50 mg/(kg.d)混入普通饲料粉中，制成饼状喂养；SHR 组 (高血压对照组)大鼠10 只。予以普通颗粒饲料喂养。实验共16周。本研究中SHR-A组SBP较SHR组低17.11 mmHg,组自身比较实验前后未见有统计学意义增高，提示阿托伐他汀钙的干预有延缓血压升高的趋势，对 SHR 血压控制有良性的影响

7、，。 实验结束时SHR-A 与 SHR 体质量比较未见明显差异，提示药物对 SHR的生长发育无显著影响。辛平5等利用医学院实验动物科学部提供的24 只清洁剂雄性SD 大鼠， 体重 250g 左右，进行试验来探讨阿托伐他汀钙是否通过改善AMI 合并血脂异常大鼠交Word 文档感神经重构，发挥抗心律失常作用及其相应的机制。将大鼠随机分为3 组： 假手术组 (A 组 )； AMI 合并血脂异常组(B 组 )；药物干预组(C 组 )，每组均为8 只。首先制作血脂异常模型5：除 A 组外， B 组和 C 组每日予以10 mg/kg 脂肪乳剂灌胃，共4周。末次灌胃后禁食12 h,眼眶静脉取血，分离血清，测

8、定血清血脂水平。按照血脂水平纳入实验对象，继续予以脂肪乳剂灌胃至实验结束。A 组予以相应量的0.9%氯化钠溶液灌胃。B 组和 C 组大鼠在血脂异常造模成功的基础上制作 AMI 模型：腹腔麻醉后，暴露心脏，用6-0 丝线结扎左冠状动脉前降支，结扎完后逐层关胸。C组术后第1天即给予阿托伐他汀钙10 mg/(kg.d),灌胃4周， B 组予以相应量0.9%氯化钠溶液灌胃。A 组开胸后相应部位冠状动脉只穿线不结扎。研究结果表明阿托伐他汀钙干预后显著改善了AMI 合并血脂异常大鼠的氧化应激状态，改善AMI 合并血脂异常大鼠梗死周边区交感神经重构。16.2.2 药代动力学试验及文献资料阿托伐他汀口服后吸收

9、迅速；12 h 血浆浓度达峰。阿托伐他汀片的生物利用度为 95%99%，血浆蛋白结合率为98%，血浆半衰期为14 h。 98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合，由细胞色素P450 3A4 代成邻位和对位羟基衍生物及多种氧化产物5。窦宇红5等人由生物制品研究所购入18 只雄性健康新西兰兔，平均体重2.32 kg，将兔随机分组：正常对照组、10 mg/(kg.d)阿托伐他汀钙组、15 mg/(kg.d)阿托伐 他汀钙组，每组6只。给药前兔禁食12 h、经耳静脉取血3-5 mL,给药后按照 服药后的时间取血，血液样品的处理与保存参照文献5进行。18只新西兰兔分别单剂量投服10 mg/(kg.d)、 1

10、5 mg/(kg.d) 阿托伐他汀钙的平均药物浓度-时间曲线如图1 所示，主要药代学参数见表1。图1兔投服阿托伐他汀钙后血浆中平均药物浓度-时间曲线。C1: 10 mg/(kg.d)组的浓度-时间曲线，C2： 15 mg/(kg.d)组的浓度-时间曲线表1兔投服阿托伐他汀钙后的主要药动学参数参数10 口里Kg - d 组(字口叩i 5 mg ky*d 组：妙口叩|g 七1 大 AUCiH产力Ce P £*7"MRIf ； hTnwx，卜6115注 215.45655,6X1 242.83455.RI1 16R.523.6S± 0.753.X3士 (HI工51 士 (1K24.22± (1.55I13XJ4± 422J21216.571 3516489G+53± 168.585/3± 0.565.25+ D.4K3.6S+ ()339.511 0何16.2.3 毒理学试验及文献资料416.2.3.1 一般药理学在2010年全球最畅销的20种药品中，美国辉瑞公司用于降低胆固醇的阿托伐他汀钙居于首位， 达到118亿美元。其通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝 脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度 脂蛋白受体数目而