高容量血液滤过防治多器官功能障碍综合征... - 汕头大

1、【综述】免疫调节和血液滤过在多器官功能障碍综合征防治中的应用进入20世纪90年代以来，人们对多器官功能障碍综合征（MODS）发生基础的认识不再局限于由促炎因子所介导的全身炎症反应综合征（SIRS），而是逐渐被免疫细胞功能改变、免疫动态平衡失调这一新观念所代替12。受致伤因素刺激而大量产生的促炎因子、抗炎因子和细胞因子拮抗物之间的相互作用十分复杂，既可以引起的过度的全身炎症反应，也可以引起机体免疫抑制或麻痹，并最终导致远隔脏器的损伤3。因此，人们希望通过拮抗或调节这些炎症介质的产生或生物活性，使机体促炎和抗炎两方面作用达到平衡，恢复免疫内稳态，从而预防MODS的发生或者改善MODS的预后。199

2、0年，Stein等首先证实血液滤过可以改善内毒素性休克猪模型的血流动力学4，随后不久Grootendorst等也证实了这些结果，并用超滤液再灌注健康动物，发现可以产生与脓毒症相当的症状及高病死率5。随后，更多的动物实验表明，CVVH可以滤过包括TNF在内的炎症介质，并可以提高脓毒性休克的生存率6。在这些令人鼓舞的动物实验结果的推动下，人们开始将血液滤过应用于脓毒症和MODS的临床研究，但是否可以将其作为一项有效而成熟的治疗手段应用于MODS的防治目前还难以定论。本文将就传统的抗介质治疗和目前血液滤过在脓毒症治疗和MODS防治中的研究现状做一综述。 1. MODS与传统免疫调节治疗1.1. SI

3、RS、MODS和脓毒症根据1991年美国胸科医师协会和危重病医学会的定义，无论是感染还是非感染病因，包括多发性创伤、大面积烧伤、急性胰腺炎、组织缺血和免疫因素介导的组织损害以及外源性细胞因子（TNF、IL-1、IL-6、IL-8和PAF等）注入，都可以导致相似的全身炎症反应；凡具备体温>38.0或<36.0、心率>90次/分、呼吸频率>20次/分或PaCO2<4.3kPa、白细胞计数>12×109/L或<4×109/L，其中杆状核>0.10，则统称为全身炎症反应综合征；多器官功能障碍综合征（MODS）是指受到致伤因素打击后同时

4、或序贯出现2个或2个以上的系统或器官功能障碍7。由此可见，SIRS或MODS都不是一个疾病的诊断，而只是一组症状的组合或概念。当临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶时出现SIRS可以称为脓毒症，而在以后的研究中还发现脓毒症病人中还可以存在代偿性抗炎反应综合征（CARS）1；作为一类疾病的诊断，严重脓毒症或脓毒性休克是临床上MODS发生的主要原因。因此，对脓毒症的早期诊断和积极干预使得对MODS的预防成为可能。1.2. 炎症介质与MODS“炎症失控”学说研究表明，感染或非感染性损伤刺激宿主免疫系统后，各种水溶性的炎症介质在损伤局部大量产生，并可以激活炎症网络呈全身性、瀑布式反应。其中，促炎因子

5、包括细胞因子、趋化因子、补体活化产物、血小板活化因子、白介素、组胺、前列腺素等；抗炎因子包括IL-4、IL-10、IL-11、IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、可溶性TNF受体、（sTNFR-、sTNFR-）、转化生长因子（TGF）等8。在机体的免疫反应中，促炎因子可以介导局部的免疫细胞消灭入侵的病原体、清除坏死组织并促进组织修复，并可以募集循环中的免疫效应细胞、凝血因子、血小板等到达损伤局部1。而抗炎因子则改变单核细胞功能、削弱抗原递呈能力、抑制促炎因子的产生，适当下调机体的炎症反应，例如：IL-10和TGF可以通过抑制单核细胞MHC类分子表达来抑制抗原特异性T淋巴细胞增生，减低单核细胞反

6、应性，外周血中单核细胞HLADR、DQ的表达低于30%，活性氧产物和促炎因子产量减少；TGF还可以降低细胞因子介导的吞噬活动；应激反应诱导产生或外源性注射的糖皮质激素和儿茶酚胺则可以降低T-和B-淋巴细胞的活性等8，从而控制炎症反应不至于产生破坏性。上世纪90年代初期，大量的动物和临床研究都已经证实：机体在严重的打击下触发全身炎症反应，炎症细胞释放大量的炎症性介质入血，产生了炎症“瀑布反应”，此时病情已经不依赖于细菌和毒素的持续存在而继续发展，机体的反应性已成为决定性因素，脓毒症或MODS的严重程度、病死率与血浆中炎性介质（主要是促炎因子）的浓度显著相关910。人们开始接受“炎症失控”学说，认

7、为感染和组织损伤只起到触发的作用，以促炎因子过度释放为特征的失控炎症反应才是导致MODS的原因。1.3. 传统的抗介质治疗在这种情况下，人们开始设想在原发病发生和最终的器官损害发生之间的“窗口期”实施抗炎治疗，试图应用针对某种炎性细胞因子的单克隆抗体或特异性拮抗剂, 去“一对一”地中和循环中所谓的“关键性”炎症介质，例如针对内毒素、皮质激素、TNF 、IL-1等的单克隆抗体、可溶性TNF受体、IL-1受体拮抗剂、缓激肽拮抗剂、前列腺素拮抗剂、血小板活化因子拮抗剂等等。鉴于TNF在炎症反应中的重要作用，抗TNF单克隆抗体的研究尤其引人注目，临床试验证明其可以有效缓解风湿性关节炎和炎症性肠病的病情

8、，并在最初的一些脓毒症和内毒素血症动物模型研究中显示出良好的效果，似乎预示着很好的应用前景11。但随后的多个大规模、多中心、随机对照临床研究却并未能证实TNF的特异阻断剂包括TNF抗体1213和可溶性TNF受体1415可以改善脓毒症或MODS病人的预后，其中，应用带有免疫球蛋白（IgG）Fc片段与可溶性TNF受体的融合蛋白（Etanercept）的前瞻性研究不仅没有显示任何临床效果，高剂量时反而增加了病死率14。同时，IL-1受体拮抗剂1617、内毒素抗体18的研究同样令人失望。此外，应用非特异性促炎细胞因子拮抗剂的治疗也收效甚微：糖皮质激素( GC)是促炎细胞因子产生的主要自然拮抗剂，在哮喘

9、、风湿性关节炎、炎症性肠病等自身免疫性疾病和脑肿瘤等治疗中已经证实有确切的疗效，但是在脓毒症的治疗中却未能取得预期的效果1920。2001年德国学者Reinhart发表了一项由欧洲和以色列84个ICU参与、收集944个脓毒症病例、使用抗TNF单克隆抗体MAK 195F (afelimomab) 的研究报告21。在该研究显示使用afelimomab的治疗组病人的病死率为54.0（121/224），仅比使用安慰剂的对照组病人的病死率（55.7，128/222）低3.7，两者比较没有显著差异，表明应用TNF单克隆抗体虽然有降低IL6阳性反应患者病死率的趋势，但是仍然没有取得明显的预后改善。此外，20

10、01年加拿大学者Marshall回顾和分析了既往60余项临床抗炎治疗研究，发现抗促炎细胞因子治疗效果在总体上十分有限。总之，在耗资近10亿美元、进行了多达200多项实验和临床研究后，人们发现抗介质治疗并未取得预期的临床疗效。1.4. 传统的抗介质治疗失败的反思在轰轰烈烈的抗介质治疗陷入低谷以后，越来越多的学者认为在治疗脓毒症或脓毒性休克时，企图通过抑制内毒素或机体炎症介质作用来改善预后的治疗方法是有缺陷的，甚至是有害的。一方面，创伤或感染发生后机体产生了超过100多种炎症介质，具有靶细胞多样性、功能多重性、分泌的多样性以及相互间功能的交叉性和结构的同源性，形成了一个目前尚无法洞察的复杂网络，而

11、且每种炎症介质的浓度水平和作用随时间的不同而变化；因此，只针对其中一种细胞因子的方法远不能与整个激活的细胞因子网络来抗衡，不能有效改善整个免疫系统的状态。另一方面的原因在于，无论炎症反应还是抗炎反应都是机体的自然防御机制，而这些抗介质治疗因为高特异性而过于“有效”，甚至于完全消除了炎性细胞因子在组织中可能的有益作用；因此，在缺乏对炎症反应状态实时监测的情况下，任何只有利于某一方的干预都是盲目和危险的。那么，合理的免疫调理治疗方向究竟在哪里呢?2. 血液滤过防治多器官功能障碍综合征的理论基础2.1. MODS的“免疫失衡”理论1996年Bone在总结了大量研究成果的基础上，提出了 MODS的本质

12、是免疫失衡，并把MODS发生的分为5个阶段，可以帮助我们理解炎症介质与MODS发生之间的联系1。：各种损伤因素刺激损伤局部微环境中促炎因子释放，这是机体对感染或非感染性创伤的免疫应激反应所必须的；几乎与促炎因子产生的同时，机体还生成一定的抗炎因子，控制局部的炎症反应不至于产生破坏性，促炎因子和抗炎因子在局部共同发挥消灭致病因素、促进机体修复的作用，这时的炎症反应是局限的、可控制的。此时组织中炎症介质的浓度可以比以后系统中发现的炎症介质浓度高出几个数量级。：严重感染时病原体可以入血，刺激更多的炎症介质产生；创伤时缺血性损伤也可以刺激炎症介质合成增加；另外，如果致伤因素持续存在，局部产生的炎症介质

13、可以“溢出”到血管内。这表明局部的微环境不足以控制始发的致伤因素，需要全身免疫系统的参与。此时，促炎因子可以募集免疫效应细胞、凝血因子、血小板等到达损伤局部，而抗炎因子则适当下调机体的炎症反应，这些都是机体对感染或损伤的正常反应，并能保持平衡，很少发生器官功能障碍。：在一些病人中，由于全身性促炎因子产生大大超过抗炎因子，或抗炎因子释放不足，再或致伤因素不能控制或发生二次损伤，炎症反应程度继续加重而抗炎反应不能有效拮抗其发展，临床上则表现为过度的全身炎症反应即 SIRS。：在另一些病人体内，代偿性抗炎因子过度释放打破了炎症反应和抗炎反应的平衡，导致免疫抑制，主要表现为免疫效应细胞功能障碍、机体对

14、感染易感性增加、损伤组织修复障碍，形成代偿性抗炎症反应综合征(CARS)；：MODS的最终阶段是机体出现免疫失衡，即在出现持续的、过度炎症反应的病人中，炎症介质和免疫效应细胞介导的组织损伤进行性加重，而在发生过度的抗炎反应的病人中，如果免疫系统得不到重建，严重感染就不可避免，并且最初炎症反应所造成的器官组织损伤也得不到修复，两种免疫失衡状态最终都可以导致器官功能障碍甚至衰竭。根据MODS的免疫失衡理论，在MODS的发病机制探讨和临床防治中，既要重视炎症反应的作用，也不能忽视抗炎反应的作用；既要认识炎症反应对机体的损伤作用，也不能忽视炎症反应参与机体组织修复的有益作用。2.2. 免疫失衡理论的证

15、据有研究表明脓毒症包含着复杂的免疫反应，有时以促炎反应为主，有时是抗炎反应占主导作用23。Volk等报告，CD14+单核细胞人类白细胞抗原DR(HLADR)水平能够可靠地鉴别脓毒症免疫抑制状态。以30%的HLADR/CD14+作为阈值,患者预后明显不同24。也有实验显示：脓毒症早期机体处于过度炎症反应状态，但很快就发展为免疫抑制状态，包括大量的抗炎因子包括巨噬细胞抑制因子IL-10产生、单核细胞和淋巴细胞辅因子表达下调、淋巴细胞调亡增加2526。另外，Docke等使用巨噬细胞刺激因子IFN-治疗了9例脓毒症晚期病人，其中8例病人的单核细胞活化功能改善，在HLADR/CD14+被提升的同时，TN

16、F-释放也增加，生存率提高27。据此，Ronco等提出了脓毒症发生的“峰值浓度”假说，认为感染发生后首先以炎症介质增加为特征，表现为明显的炎症反应；但随着病情的发展，紧跟着促炎性介质浓度高峰的是IL-10等抗炎性介质的大量释放，抗炎与促炎反应之间的不协调导致血循环中促炎性介质和抗炎性介质的峰值浓度交替出现，病人可以同时处于过度炎症反应和免疫抑制的免疫失调状态，而非单纯的促炎或抗炎反应状态28。 但是也有学者认为机体在病理损害打击下将通过两条不同途径，同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进。这种状态可能也就是Bone提出的所谓的混合型抗炎症反应综合征(MARS)。Oberholzer等

17、的研究表明脓毒症中某些促炎细胞因子，如TNF、Fas配体(FasL)、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发淋巴细胞(包括B细胞和T细胞，特别是CD4细胞)及树突状细胞凋亡加速的主要诱导物，并且通过激活细胞浆内的一种被称作caspase的蛋白实现29。因此,脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制30。2.3. 血液滤过的“清除效应”和“免疫调节”功能鉴于在SIRS/MODS的发生、发展过程中出现的促炎及抗炎介质多具有水溶性，如果非特异性地移除循环中的促炎和抗炎介质，且不完全消除它们的作用，而不是清除或完全拮抗某单一介质，在很多学者看来是对SIRS/MODS最合理、有效的治疗手段31。人们首先想

18、到的就是血液滤过，因为理论上血液滤过技术可以通过对流和吸附机制清除几乎所有可溶性的中小、分子，包括血中那些未被微球蛋白结合、可以介导器官损伤的细胞因子32。事实上，不断有实验证明已知的炎症介质中补体因子C3a/C5a3334、细胞因子（TNF、IL-1、IL-6 、IL-8等）3536、可溶性细胞因子受体37、趋化因子38 、血小板活化因子（PAF）39 等均可以在一定程度上被血液滤过清除，血液滤过对炎症介质的“清除效应”得到了证实。早在1995年Bellomo等研究就证实了连续性血液滤过不仅可以清除部分细胞因子，而且血中炎症介质浓度越高被清除的量就越高，治疗效果就越好，也就是所血液滤过具有“

19、自动调节”的能力，即可根据血液中细胞因子的浓度自动调节滤出水平。证明这种治疗的结果不是刺激或抑制全身的免疫反应，而是可以自动调整机体的免疫状态32。Ronco等也报道CVVH治疗后，脓毒症患者体内促炎作用被明显减弱，而作为抗炎因子的IL-10在治疗过程中无明显变化，提示CHVHF治疗可能阻断了继发于“过度炎症反应”的“过度抑制状态”的进一步发展，使得抗炎和促炎两方面因素趋于平衡，体内炎症反应得以缓解40。血液滤过的免疫调节功能除了以炎性细胞因子的浓度变化为标志以外，近来也发现血液滤过可以影响单核细胞、中性粒细胞等免疫效应细胞的活化状态。1999年Lonnemann等报道在伴有急性肾衰的脓毒症病

20、人中，HVHF清除血中促炎因子TNF-alpha的抑制物，从而恢复内毒素刺激后外周血单核细胞分泌TNF的能力，改善炎症细胞的功能41。这是首次描述HVHF对机体免疫细胞功能的影响。Yekebas等在急性胰腺炎猪模型实验研究发现CVVH可以上调单核细胞MHC抗原和内毒素受体CD14表达，改变机体对TNF的反应性，纠正脓毒症相关的免疫麻痹状态，同时多形核白细胞的呼吸爆发和吞噬功能也明显改善42。由此，Ronco提出了“峰值浓度假说”28，认为只有通过持续、非选择性的血液滤过才可以清除所有的促炎和抗炎因子，包括那些存在于循环中还没有被检测到的炎性因子及其调控因子，这样，相对过剩的炎症介质得到了清除，

21、序贯出现的全身炎症介质高峰被抑制，而那些受抑制的炎症介质由于其负调控因子被清除而产生和释放增加，持续的全身免疫失衡状态得到了纠正。3. 血液滤过在MODS防治中的应用有关血液滤过应用于治疗脓毒症和防治MODS的研究已经开展了十余年，尽管在理论上取得了进步，实验和临床上都得到了成功实施，但其疗效仍然无法得到确认，在实践中仍然存在许多亟待回到的问题。3.1. 血液滤过能够有效降低循环中炎症介质和细胞因子的浓度吗？对炎症介质的有效清除必需具备三个条件：体外清除量与总体含量相比有意义；体外清除与体内清除相比有意义；体外清除对控制疾病有意义。随着血液滤过治疗脓毒症的研究进展，有学者对CRRT技术的“体外

22、净化炎性介质”能力提出了质疑43。理由包括：TNF和IL-1等细胞因子虽然相对分子量在滤膜的截留点以下，但其分子特征、体内与蛋自质相结合等代谢动力学都不适合通过血液净化进行清除，而且细胞因子体内的清除率很高（半衰期很短），几种炎症介质的轻微变化不足以影响整体的炎症反应44。此外，由于炎性介质间分子电荷、合成膜的亲水与疏水位点影响，导致炎性介质在通过滤膜时的质量转运过程变化多端，因此，虽然血液滤过时高通透性滤器可清除一些炎性介质，但当降低了这些炎性介质的浓度后，是否会产生明显的临床意义尚存有争议45。的确有研究证实CVVH虽然可以在体外清除一定量的炎症介质，但对血浆细胞因子水平几乎没有影响46，

23、或者只有轻微的变化4748。CVVH可以清除血中的炎症介质是可以肯定的，问题是这种清除作用对机体有没有意义？有一个事实值得注意，有些研究发现：经过CVVH治疗即使没有血浆细胞因子水平的明显下降，仍有显著的血液动力学改善和免疫功能改善47、4950。有学者据此认为血液滤过可以移除一些目前没有被检测到或未知的细胞因子47或活性物质（例如心肌抑制因子51），因为这些由组织中“溢出”到循环中的因子半衰期非常短，尚无法得到实验的直接证实。不过大多数学者还是认为临床实验中血液滤过操作缺乏统一的标准、对于检测的细胞因子缺乏实时的监测是造成血液滤过无法有效降低血中炎症介质浓度的关键原因52。事实上，近年来有大

24、量研究证实血液滤过可以有效降低分子量在3040KD以下的炎性介质(TNFa, IL-1b, IL-6, IL-8, PAF, IL-10, C5a, ICAM-1等)在外周血中的浓度53。De Vrise等在一项前瞻性研究中应用AN69膜（膜面积0.9m2）进行CVVH治疗15例感染性休克合并急性肾衰ARF患者，结果显示治疗1小时后血浆中介质浓度显著下降，大约滤前血浆中的1/3（2543）介质通过滤膜后得以清除，说明AN69膜能通过吸附有效地清除循环中的细胞因子54。Yekebas等在急性胰腺炎猪模型实验研究发现，CVVH可以清除TNF-、CRP、磷脂酶和激肽等介质，并抑制抗炎因子IL-10和

25、TGF-1的升高55。另外，实验表明通过增加治疗剂量的高容量血液滤过可大大提高炎症介质的清除率，更加有效的降低血中炎症介质浓度（见3.4.）。3.2. 血液滤过清除炎症介质的原理是对流还是吸附？与血液透析主要依靠弥散来完成小分子（分子量<500D）溶质转运不同，在超滤技术上发展起来的血液滤过主要是通过对流和吸附的方式来清除血中的中分子（分子量<60kD）溶质和大分子溶质，其介质的清除量主要取决于跨膜压、介质的分子量、分子构型以及膜的截留点。目前常用的合成膜具有高通透性、高截留点（3040kD）的特点，而炎症介质的分子量一般在550kd，因此对于分子量在截留点以下的炎症介质来说，其对

26、流清除率主要由超滤率来决定，CVVH时免疫调控分子的清除与它们在血浆中的浓度成正比47。滤器中不同的生物膜清除细胞因子的能力不同，通常选用AN69 ，PAN膜或聚砜膜等人工合成膜，它们的超滤系数可达3040 ml. h-1. mmHg-1×m2，对大多数溶质的筛选系数接近于1。合成膜具有较高的吸附细胞因子的能力，能清除更多、分子量更大的溶质，其中包括相当数量的炎性介质。目前使用的各种膜的吸附能力是不一样的。越来越多的研究显示，在更换滤膜的早期（CVVH开始2小时内）介质显著浓度有下降，但随着血膜长时间接触后清除率逐渐下降，血浆中的介质浓度大概在612小时后又恢复。表明吸附是合成膜清除

27、介质的主要机制47、54、56。在De Vrise等的研究中还观察到：血流速度由100ml/min增加到200ml/min以后未予控制的超滤率增加了75，不仅使对流清除量增加，还可以使溶质吸附于膜的有效面积增加，从而显著增加了对流清除和膜吸附对介质的清除量54。说明对细胞因子的清除必须吸附与对流两种方式相结合，对流所必须的足够跨膜压对于发挥吸附作用也是必要的。这种效应被Kellum称为“血液滤过吸附的协同作用”57。血液滤过对炎症介质的清除还有一个解释，那就是通过清除一些未知的上游调控分子（例如影响NF-B表达的因子）或者参与其产生的负反馈调控机制中的下游分子，来减少炎症介质的产生，从而降低了

28、循环中有关炎症介质的浓度47。这种理论目前还停留在假想阶段，未能得到实验证据的支持。3.3血液滤过改善了MODS的临床疗效吗？血液滤过是否对改善MODS病人（尤其是在不存在急性肾功能衰竭的情况下）的预后有益还是一个有争议的问题。在许多动物实验中的结果是令人鼓舞的，Yekebas等在急性胰腺炎猪模型实验研究发现，CVVH延迟脓毒症的发生，显著提高动物的生存时间；在出现临床症状之前，预防性接受CVVH治疗的动物，较出现临床症状之后才行CVVH治疗组生存时间延长更为显著55。在内毒素诱导的急性肺损伤猪模型中应用CVVH，可以观察到动脉携氧能力提高、肺功能明显改善，其原因在于CVVH可以消除肺间质水肿

29、，改善微循环和实质细胞携氧能力58。CVVH还可以通过改善内脏血流灌注改善肠道屏障功能、减少肠道中内毒素的浓度和细菌移位的机会55、59。但在人类中还缺乏大规模的随机对照实验结果证明，甚至有些研究结果是相反、对立的。Schetz认为证实血液滤过可以改善脓毒症和MOF的研究都是非对照性的或是回顾性的，血滤可能清除了其他在级连反应中更远端的因子，从而改善了血流动力学和肺功能，但其对生存率的影响仍有待证明4445。在一个小规模（n24）的随机对照期临床试验中，在严重脓毒症病人出现肾功能衰竭前给予超滤量为2L/hr的CVVH治疗3天，每24小时更换滤膜。在更换滤膜的早期（CVVH开始2小时和26小时）

30、介质浓度有下降，但是整个治疗过程中治疗组血浆中炎症介质的浓度与对照组并无显著差别，而且对各种临床表现（包括血管活性药物使用、机械通气使用和MODS的发生率）也无显著影响。其中，在治疗开始后2hr后C3a和IL-8的浓度出现下降，但当更换滤器后这种现象并未出现，说明这种下降是由于体内产生和清除的变化，与滤器的使用无关。与De Vrise等54的实验比较说明在不存在ARF的情况下，AN69膜的吸附和对流并不足以影响血中细胞因子和过敏毒素的浓度56。目前能够证明CVVH可以有效治疗脓毒症的前瞻性临床研究样本数量不多（2043例）6062 ，而且没有随机对照试验。在Honore 等的研究中，20例难治

31、性脓毒性休克病人并发MODS，对心血管药物反应不佳，应用短期（4小时）高容量（3.5L/hr）血液滤过（STHVH）治疗，然后再给予至少4天的传统的CVVH治疗，结果显示：11例病人经治疗后血流动力学和代谢状态（包括心输出量、血氧饱和度和氧摄取量）显著改善，其中9例存活期超过28天；非反应组中9例病人经治疗后无血流动力学改善，全部于28天死亡61。值得注意的是，在Honore 等的研究中，存活病人的干预延迟时间（即自进入ICU到实施STHVH治疗的时间）显著短于死亡病人。显然，早期治疗效果远比晚期显著，如果实施干预时间延迟，或许可以改善心血管储备功能，却使致命性损伤得以发生。在胰腺炎诱发MOD

32、S的猪模型也发现，与平均动脉压下降20%后再干预的治疗组相比，和诱发因素同步实施治疗的预防性CBP治疗组动物存活期有更显著的延长63。理论上，机体的早期炎症反应有利于感染局限和损伤组织修复等，但是若持续放大则会带来损害。因此，抗炎症介质治疗的最佳时机应该是炎症反应发挥到一定程度以后，抗炎反应与促炎反应平衡被打破时再进行干预。如果自体的免疫反应处在平衡的状态下，强行进行抗炎症介质治疗则是有害的。归根到底，干预的时机决定一切64。 总结起来，目前CVVH被证实在MODS的治疗中有以下作用：清除循环中的炎症介质和细胞因子；清除心肌抑制因子恢复心肌储备；减轻肺间质水肿，改善通气和换气功能；降低体内温度

33、，减少氧耗等。开展大规模、随机对照试验需要确定血滤开始的合适时机、有效的对流率和滤过量、合适的滤膜及更换时机、合适的血滤持续时间和可能发生的副作用65，而这些目前尚无法取得一致意见。3.4. HVHF提高了血液滤过对MODS的防治效果吗？不同的血液净化技术对炎症介质的清除效果有不同的影响。在标准CVVH技术基础上，增加炎症介质清除率的途径有三个：1.增加滤过率，即利用传统滤膜行HVHF，并频繁更换滤膜；2.增加膜孔直径和通透性，利用大孔径滤膜进行低容量滤过，例如截留点大于100kD的聚砜膜，膜筛系数增加和对大分子物质的吸附增加；3.联合应用血浆分离和吸附。理论和实验都证明，HVHF 时单位时间

34、血流量增加，通过滤器的炎症介质也随之增多，同时由于跨膜压增加，促进了炎症介质与膜的接触，进一步增加了膜的吸附，因此HVHF时对流及吸附作用均有所增强。有关HVHF可以提高血液滤过治疗效果的研究首先来自动物实验，1992年Grootendorst首次研究脓毒性休克猪模型来证实HVHF（超滤量为6L/hr）对猪右心室功能的影响，该模型充分证明HVHF与普通CVVH相比对动脉血压、心输出量、左和右心室作功有更明显的改善66。随后的动物实验证据表明80100ml/kg/h的HVHF可以显著改善血流动力学、免疫细胞反应性并降低病死率48、55、6769。Rogiers等对HVHF(超滤量6L/hr)在犬

35、脓毒性休克中的作用进行了研究，证实血液滤过可以提升血压、增加心输出量和心搏指数并改善肝脏动脉供血67。Bommel等证实HVHF(6 L/ h)可以清除感染性体克猪血浆中心肌抑制因子，并有效清除感染性体克及MODS中的各种炎症反应介质，尤其是大中分子炎症介质，而标准的CVVH仅能清除极少量的炎症介质68。在内毒素诱导的犬的脓毒症模型中，发现在置换量3000ml/h（相当于人体7000-8000ml/h）水平上可以取得明显的血流动力学改善和满意的临床疗效69。但是，在临床试验方面的结论却无法取得一致。在一项前瞻性、随机对照实验，对两个ICU中425例ARF患者进行不同剂量的血液滤过治疗，结果发现

36、超滤率由20mL/h-1/kg-1提高到35 mL/h-1/kg-1后虽然肾功能恢复情况并无显著差别，但可以显著改善患者的生存率，而并发症的发生率则相似，因此作者认为应该早期开始治疗，超滤量应该根据患者的体重给予，至少应该达到35 mL/h-1/kg-1或2L/h70。但是，另一项前瞻性、随机对照的结果却显示：早期、高容量的血液滤过和晚期、低容量血容量相比对肾功能恢复和生存期的影响并无显著差别，作者认为：早期高容量血液滤过在休克早期的治疗作用与ARF的恢复无关71。据分析这可能由于统计方法、入选标准的不同。不过多数学者还是认为，在严重脓毒症时，血循环中存在大量可溶性炎症介质，标准的CVVH（置

37、换量10002000ml/h）治疗强度不足，因此有必要在脓毒症时给予HVHF72。事实上Cole的研究证实脓毒症病人进行血滤的剂量应该远大于肾病的病人，即使早期使用2L/h的血滤也是不够的56。2001年Bellomo提出连续性血液净化治疗剂量可分为“肾脏替代治疗剂量”和“脓毒症治疗剂量”。“肾脏替代治疗剂量”主要用于纠正氮质血症，而在“脓毒症治疗剂量”时，CRRT还可通过对流及吸附清除在脓毒血症和MODS中起重要致病作用的水溶性细胞因子，并已经证实增加治疗剂量可以提高患者的生存率，这一作用显然与清除尿毒症毒素无关68。新近的临床研究显示：脓毒症病人的有效血滤置换量在3.86.0L/h(大于7

38、0ml/kg/h)，病人生存率增加、血管活性药物应用减少7374。事实上，确定危重患者的治疗剂量十分困难，主要是患者处于不稳定的代谢状态（包括重症感染、酸中毒、高分解代谢及营养支持治疗对代谢的影响）。此外，输液量、HVHF时血流量及再循环量、滤器凝血、有效的治疗时间等均影响透析剂量的测定。此外，是否称为“高容量”带有鲜明的时代特征，过去被称为高容量，现在已经成为了标准容量或传统容量70。4. 免疫调节治疗在防治MODS中存在的问题与应用前景血液滤过作为MODS免疫调节治疗的一部分，已经取得了一些实验基础：1. 超过30项研究表明，血液滤过可以清除循环中的多种细胞因子和其他可溶性小分子；2.临床

39、和动物实验都证明血液滤过可以降低循环中炎症介质的浓度；3.部分研究证明血液滤过可以对免疫效应细胞产生作用。正如学者Bellomo所述，连续性血液滤过技术正在突破单纯的“肾脏替代”概念，而成为外科领域脓毒症和脓毒性休克病人的辅助治疗方法75。目前，血液滤过在临床应用中还存在诸多问题：1. 通过血液滤过，移除了许多实验设计并不想丢失的水溶性物质，其中大部未被定量甚或定性76；2. 因大量的离子和参与中间代谢的中、小分子酸性或碱性物质被滤过，HVHF对酸碱平衡也构成了严重干扰77，另外，使用乳酸置换液可导致高乳酸血症，而使用碳酸氢盐置换液虽然更符合生理要求，但其价格非常昂贵；3. 更重要的是，和其他

40、免疫调节治疗一样，由于无法对患者机体的免疫状态和各种细胞因子的合成、释放情况进行实时检测，临床上无法依据治疗需要来按指令定量清除某些细胞因子，也无法确定合理的治疗时间。总之，MODS的发病机制十分复杂，临床病人的情况千差万别，如果要证明一种治疗的有效，需要进行由大规模病人参加的随机对照临床实验。理想的情况是及时确定病人的免疫状态，对处于过度炎症反应状态（例如，血小板计数减少、凝血因子消耗、分解代谢过度和心肌抑制）的病人进行特异性的免疫抑制治疗，对处于免疫麻痹状态（例如，低温、白细胞计数下降）的病人进行特异性的免疫刺激治疗。在目前尚无法实现这一目标的情况下，作为一种较为成熟的非特异性免疫调节治疗

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