骨肉瘤治疗研究的新进展

1、骨肉瘤治疗研究的新进展                骨肉瘤(osteosarcoma)也称成骨肉瘤， 是常见的骨原发性恶性肿瘤， 其恶性程度高， 不仅局部侵袭性强， 而且容易复发和转移， 而又以青少年多见， 因此骨肉瘤的一直备受国内外医学研究者的关注。然而，骨肉瘤又是骨科领域中最重要，最具代表性的肿瘤。因为，骨肉瘤常发生在十几岁的青少年，且一般认为预后较差。故骨肉瘤给患者本身

2、、患者家庭以至社会都带来了问题，对临床治疗提出了挑战。         1  骨肉瘤的化疗         自从1972年Jaffe试用甲氨蝶呤治疗有转移的骨肉瘤得到35%反应良好以来，1974 年Sufow、Jaffe、Cortez 采用术后辅助化疗，将5 年生存率提高到60%左右。大量证据表明，化疗药物例如大量MTX(成人最少为8g/m2，小儿2g/m2) 阿霉素(Adr)

3、 和顺铂(PD) 是有效的化疗药物，Adr 和PD 联合给药比任何单一给药的效果都好，并且根据新的随机实验研究，含有Adr 和PD 的化疗方案优于那些不含该药的方案。骨肉瘤的区域性化疗:大多数骨肉瘤病人就诊时已有许多肺部微小转移灶，如不用化疗，一年内即有症状。所以全身化疗是必要的，但兼有大的局部肿瘤和肺微小转移灶的病人，区域和全身化疗结合则是一个有用的方法。动脉灌注使局部与全身化疗结合，化疗药物直接注入肿瘤组织中，与此同时动脉灌注的化疗药物离开局部而产生全身效果。Catro 等1980 年报告动脉注入顺铂有良好效果

4、，肿瘤坏死比静脉注入显著，最适合的动脉灌注化疗药物是顺铂、阿霉素，必须以低剂量在大的血管中灌注，以免动脉炎的产生。切除微小病灶转移的化疗:化疗对于成骨肉瘤的治疗是有效的，早期研究已肯定了杀死肺内微小转移灶的辅助化疗效力，微小转移灶大多数病人在诊断时已经存在，这个原理基于化疗对于抗微小病变比大的肿瘤更为有效，理论强有力的由实验室资料及临床研究所支持，同时由药物动力学所支持。这种看法与辅助化疗对于癌治疗的是一致的。化疗对原发肿瘤的治疗结果:化疗在根治大的和微小的病变都是有效的。化疗作为一种治疗原发肿瘤的方法，首先应用在假肢置换之前进行术前肢体抢救，术前化疗将作为在术前时期抗肺微小转移的方法。这个概

5、念后来叫作肿瘤的辅助化疗。术前化疗可以使软组织肿块收缩变小，并产生周围反应带，这并不能排除充分的切除Ca组织的必要性，化疗产生的坏死将减少手术期间肿瘤细胞的扩散。         MTX-CF的反应是与浓度有关的，浓度逐淅上升仅仅在每6g/m2才有反应，之后研究表明治疗效力可能由于逐淅增高浓度而增高。MTX-CF能够增强放疗杀伤肿瘤细胞的能力，肿瘤破坏及皮肤反应限制了放疗的使用，如果MTX-CF是在放疗前使用其效能可能更大。上述化疗优点在于:能使肿瘤缩小，形成假包膜，便于切除，能使保存体手术适应征扩大。通过手术标本

6、病理检查，能直接判断术前化疗肿瘤细胞坏死情况，从而可以尽早选择有利术后化疗的方法，提高5年生存率。         2   免疫治疗         近年已研制出鼠抗肉瘤抗原的单克隆抗体。1986年Garnett 等将抗体与MTX结合，体外试验证明比单独MTX的杀伤力大，Wada (1988)得出2H10及2D3两个MoAb，对骨肉瘤有特异性在鉴别诊断上可能有用。抗原免疫反应的产生，是临

7、床应用所面临的主要问题。当前对人单克隆抗体的研究将克服这些问题。细胞介素治疗至今取得了不少进展。  用白介素或淋巴细胞能治愈鼠瘤，对骨、软组织肉瘤转移病人，用肿瘤特异细胞，例如TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes)即存在于肿瘤细胞中的淋巴细胞，或用介素致敏或“”的外周淋巴细胞治疗骨、软组织肉瘤转移病人可能更为有效。         3   骨肉瘤的外科处理      

8、0;  1970 年以前对于成骨肉瘤患者最常采取的治疗方法，是外科切除，径骨或关节截肢在大多数病例都能对肿瘤进行控制，而仅有20%的病人存活5年或更长。外科手术包括3个阶段:切除。重建。软组织修复。所切除的范围包括任何活检位置切除必须在通过完全正常的组织进行。 1                3.1 神经血管结构的切除，必须特别仔细。重建方法包括：大块自体、异体骨移植:将切除的自体骨瘤体切除，经化学、冷冻

9、、高温、微波、放射线等方法进行灭活，植回原处，缺损处用自体骨、骨胶等方法进行填充，建立骨支架。         3.2 复合假体：由于生物材料的，人工骨的应用已成为事实，但国内因价格昂贵，定制困难，尚有骨折、脱位、感染和20 %的并发症，难以广泛使用。因此，假体设计及固定方法有待改进。为了解决这些问题，有人已设计出一种能更换较少部件的可调植入物系统，以适应不同解剖部位的需要。该系统采用了新的“复合”固定方法，即手术时用骨水泥固定髓内假体柄，后期则有赖于移植骨在皮质骨外的桥接及其向假体多孔面孔内的

10、生长。这种生物复合固定概念称为“皮质骨外桥接及内生骨固定”。假体周围骨形成由自体髂骨植骨完成。这种假体固定概念已经动物实验证实。         3.3 显微外科技术在保留肢体肿瘤外科的应用:主要包括如下四个方面: (1) 创面处理。(2) 骨缺损再造。(3) 肌肉功能的修复。(4) 皮肤感觉的恢复。常用的肌肉供区包括背阔肌，它可以提供较大的尺寸。腹直肌是另一个较好的供区选择，它可以免除在病人背部作相当困难手术的需要。骨缺损可以用假体，大块同种异体骨，自体

11、骨或带血管蒂自体骨来代替。另外尚有在骨骼未成熟的患儿中，骨生长中心的带血管移植。Taylor 证明运用显微血管技术移植生长板是可行的，能保持80%的生长潜能。这些新技术不仅扩展了保留肢体的定义，而且精练了怎样才是功能上或外形上可以接受的概念。这使我们扩大了保留肢体手术的指征。超越单纯保留肢体，而走向功能重建和恢复肢体外形的阶段。这些确实困难复杂的病例，需要医患间周密的计划和承担责任，然而结果将极大地满足双方。         3.4 儿童长骨的肿瘤切除后VanNes 旋转成形术和可调式

12、替代假体应用。采用瘤段截除远端旋转上移，踝关节替代膝关节，再装配一完美的假体可获得一有部分功能的肢体。定制的节段缺损替代假体已广泛用于手术切除骨骼缺损修复和关节重建，但其并发症高达20% ，骨折、松动、脱位、感染都可导致植入物失败。再者，手术时定制困难，尺寸不合，价格昂贵都使其使用范围受限。         3.5 肺转移瘤切除：骨肉瘤患者绝大多数死亡于肺及全身转移。所以在彻底的病灶根治术后如何避免发生肺转移及肺转移瘤是目前骨肉瘤治疗中的棘手难题。立石昭夫提出骨肉瘤肺转移瘤切除最佳适应征为：(1)原发灶已切除。(2)从初次治疗到肺转移的时间半年以上。(3)肺转移灶少于45个。(4) 通过23个月的化疗，肺转移灶的数目与大小得以控制，甚至有患者