糖尿病口服药治疗进展——GLP-1类似物和DPP-IV抑制剂 北京大学第一医院内分泌科

1、糖尿病口服药治疗进展糖尿病口服药治疗进展GLP-1类似物和类似物和DPP-IV抑制剂抑制剂北京大学第一医院内分泌科北京大学第一医院内分泌科2012-4-25提要提要肠促胰泌素类药物的治疗原理肠促胰泌素类药物的治疗原理GLP-1受体激动剂受体激动剂 VS DPPIV抑制剂抑制剂2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断糖尿病诊断2 2型糖尿病进展的型糖尿病进展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数时间时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症体重体重心血管风险心血管风险低血糖低血糖细胞功能细胞功能

2、有更有效的解决办法吗？有更有效的解决办法吗？糖尿病理想的口服药物糖尿病理想的口服药物4 4减少胰岛素抵抗减少胰岛素抵抗改善改善 细胞功能细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗或联合治疗可灵活用于单药治疗或联合治疗良好的安全性良好的安全性减缓或逆转疾病进程减缓或逆转疾病进程糖尿病治疗药物学上的里程碑 5 51921192119291929201020102004200419981998199719971996199519951980198019791979196619661

3、9551955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1GLP-1受体激动剂、受体激动剂、DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂SGLT-2抑制剂肠促胰素在正常胰岛素应答反应中肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要至关重要Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)1056012018010时间时间 ( (分分) )5015血浆葡萄糖血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓

4、度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素 (mU/L)80604020105601201800时间时间 ( (分分) )肠促胰素肠促胰素效应效应肠促胰素肠促胰素 (Incretins ) 是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素，是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素，参与血糖的正常调节参与血糖的正常调节 GLP-1 和和 GIP 是两种最主要的是两种最主要的 incretins GLP-1（ glucagon-like peptide-1） GIP（glucose-d

5、ependent insulinoptropic polypeptide） Incretins 通过多种作用影响葡萄糖的动态平通过多种作用影响葡萄糖的动态平衡衡GLP-1（胰高糖素样肽（胰高糖素样肽-1）是重要的肠）是重要的肠促胰素促胰素l 一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链l 由胃肠道由胃肠道L-细胞分泌细胞分泌l 通过进食反应分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接神经刺激)l 可作用于胰腺可作用于胰腺细胞和细胞和细胞、胃肠道、细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等部位中枢神经系统及心脏等部位LysLysHisHisAlaAlaThrThrThrTh

6、rSerSerPhePheGluGluGlyGlyAspAspValValSerSerSerSerTyrTyrLeuLeuGluGluGlyGlyAlaAlaAlaAlaGlnGlnLysLysPhePheGluGluIleIleAlaAlaTrpTrpLeuLeuGlyGlyValValGlyGlyArgArgGLP-1调节人体多器官的功能胃：胃： 增强胃排空能力增强胃排空能力促进饱腹感促进饱腹感抑制食欲抑制食欲肝脏：肝脏： 抑制胰高糖素抑制胰高糖素 抑制肝糖输出抑制肝糖输出b细胞：细胞：增强葡萄糖依赖性增强葡萄糖依赖性胰岛素的释放胰岛素的释放 细胞细胞：抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素

7、分泌 摄食刺激肠降摄食刺激肠降血糖素的释放血糖素的释放Dungan K and Buse JB. Clinical Diabetes 23:56-62, 2005. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet 368:1696-1705, 2006. Deacon CF. Diabetes, obesity and Metabolism 9(suppl. 1): 23-31, 2007. Amori RE, et al. JAMA 298:194-206, 2007 细胞反应 细胞工作量口服葡萄糖口服葡萄糖2型糖尿病患者型糖尿病患者健康受试者健康受试者血糖血糖 (mmol/

8、L)血糖血糖 (mmol/L)I胰岛素胰岛素 (pmol/L)胰岛素胰岛素 (pmol/L)静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*50101520501015200100200300400500时间时间 (min)6012018000100200300400500*P .05.Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.601201800时间时间 (min)601201800时间时间 (min)601201800时间时间 (min)2型糖尿病患者肠促胰泌素的作用出现下降肠降血糖素的作用肠降血糖素的作用餐后餐后70%的胰岛素分泌的胰岛素分泌源于肠降血糖素的作用

9、源于肠降血糖素的作用*胰岛素分泌胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌细胞再生细胞再生细胞凋亡细胞凋亡葡萄糖合成葡萄糖合成心脏心脏胃肠道胃肠道肝脏肝脏肌肉肌肉Drucker DJ, Cell Metabol 3: 153-165, 2006脑脑食欲食欲心脏保护作用心脏保护作用 心输出量心输出量GLP-1 胃胃胃排空胃排空神经保护作用神经保护作用葡萄糖葡萄糖摄取摄取GLP-1功能的多效性功能的多效性胰腺胰腺肠促胰泌素的分泌与代谢肠促胰泌素的分泌与代谢DPP-IV：二肽酰肽酶：二肽酰肽酶IVDeacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.肠促胰泌素发挥作用肠

10、促胰泌素发挥作用混合餐混合餐活性肠促胰泌素活性肠促胰泌素血浆血浆肠促胰泌素释放肠促胰泌素释放肠促胰泌素失活肠促胰泌素失活DPP-IV迅速灭活迅速灭活(80%)肾脏清除率肾脏清除率在体内在体内DPP-4快速降解快速降解 GLP-1限制作用持续限制作用持续一次性皮下注射后时间一次性皮下注射后时间 (hour)Log Mean (SE)血浆血浆GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K

11、 E F I A W L V K G R NH2GLP-1人人Mean SEM;N=4-7 (大鼠大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.614快速灭活限制了快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值的临床治疗价值快速灭活快速灭活 (DPP-4),清除半衰期短清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必须持续给药必须持续给药 (静脉注射静脉注射)用于治疗用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便型糖尿病这

12、样的慢性疾病非常不便Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.GLP-1类似物及类似物及DPP-IV抑制剂诞生抑制剂诞生Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.1515肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1 (9-36)GLP-1 (9-36)进餐进餐活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-4DPP-4酶酶抑制剂抑制剂DPP-4

13、 DPP-4 酶酶 GLP-1 GLP-1 类似物类似物16目前以目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法为通道改善血糖控制的方法模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物-GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1：利拉鲁肽能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类-GLP-1受体激动剂：艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物 抑制代谢酶-DPP-4抑制剂：西格列汀和维格列汀Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940提要提要肠促胰泌素类药物的治疗原理肠促胰泌素类药物的治疗原理GLP-1受体激动剂受体激动剂 VS

14、 DPPIV抑制剂抑制剂肠促胰泌素效应评价肠促胰泌素效应评价GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4 抑制剂抑制剂口服给药口服给药抑制抑制GLP-1降解，降解，维持维持GLP-1及及GIP的生理水平的生理水平GLP-1受体激动剂受体激动剂皮下给药，肽类皮下给药，肽类直接结合直接结合 GLP-1受体，受体，GLP-1受体激动剂的药理剂量水平受体激动剂的药理剂量水平GLP-1 主要药物主要药物Exendin-4 主要药物主要药物SitagliptinVildagliptinAlogliptinSaxagliptin依克那肽依克那肽依克那肽依克那肽 QWAVE-0010CJ

15、C-1134-PC一周一次用药一周一次用药每日一次至两次用药每日一次至两次用药LiraglutideTaspoglutideLY2189265AlbiglutideCJC-1131一周一次用药一周一次用药每日一次用药每日一次用药目前已获临床应用批准目前已获临床应用批准正在申请审批过程中正在申请审批过程中仍处于研发阶段仍处于研发阶段SemaglutideExendin-4 与与 GLP-1Exendin-4与与GLP-1是是大毒蜥大毒蜥(美国西南部产美国西南部产)不同基因编码的产物不同基因编码的产物在体外试验中，在体外试验中，Exendin-4与与GLP-1均能与已知胰腺均能与已知胰腺GLP-1

16、受体结合受体结合 Eng J, et al. J Biol Chem 1992; 267:7402-7405 Chen YQE and Drucker DJ, J Biol Chem 1997; 272: 4108-4115氨基酸序列：Liraglutide： 一种人一种人GLP-1类似物类似物 (每日一次给药每日一次给药)7369LysHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly Arg天然人天然人GLP-1T=1.52.1 min经经DPP-4 酶促降

17、解后生成酶促降解后生成 皮下吸收缓慢皮下吸收缓慢 (Tmax=1013 h) 对对DPP-4不敏感不敏感 血浆半衰期长血浆半衰期长 (T=1018 h)与人与人GLP-1氨基酸序列达到氨基酸序列达到97%的同源性的同源性; 改善药代动力学参数：通过酰化反应与白蛋白结合改善药代动力学参数：通过酰化反应与白蛋白结合; 形成七聚体形成七聚体C-16脂肪酸脂肪酸(棕榈酰棕榈酰)His AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala Trp LeuGlyValGly ArgGluArg7936Liraglu

18、tideKnudsen LB, et al. J Med Chem. 2000;43:1664-1669. Degn KB, et al. Diabetes. 2004;53:1187-1194.N = 217 (1446 随机分组随机分组); 均值均值 (- 标准误标准误); P0.0001 指基线状态至指基线状态至30周与基线状态至周与基线状态至3年后比较年后比较艾噻那肽艾噻那肽3年试验结果：年试验结果：A1CN=217026527810413015645678910时间时间 (周周) 基线基线 A1C8.2%-1.0 0.1% 安慰剂对照安慰剂对照开放期非对照开放期非对照 -1.1 0.

19、1%46%54%达到达到A1C7%的% A1C (%)Klonoff DC, et al. Current Medical Research and Opinion 24: 275286, 2008. No diet and exercise regimen was provided.N = 217; Mean (- SE); P0.0001 from baseline to 3 years and between 30 weeks and 3 years.艾噻那肽艾噻那肽3年试验结果年试验结果：体重：体重Klonoff DC, et al. Current Medical Research

20、and Opinion 24: 275286, 2008. 0265278104130156-7-6-5-4-3-2-101时间时间 (周周)安慰剂对照安慰剂对照 开放期开放期 非对照非对照 基线体重基线体重 99 kg-5.3 0.4 kg 体重变化体重变化 (kg)受试者未接受任何饮食或运动治疗方案受试者未接受任何饮食或运动治疗方案N=217；均值；均值(-SE)；P2500倍 vs. DPP-8或9 可逆性竞争性NONH2NNCF3FFFNThornberryNA，et al. Curr Topics in Med Chem, 2007; 7: 557-568DPP酶酶IC50 (nM)

21、DPP-418DPP-848,000DPP-9 100,000DPP-2, DPP-7, 100,000l 口服西格列汀100mg和600mg的峰浓度是747nM和7000nMl 可有效抑制DPP-4l 显著低于抑制DPP-8和DPP-9所需浓度 捷诺维捷诺维(西格列汀西格列汀)给药给药24小时后小时后有效抑制血浆有效抑制血浆DPP- 4活性达活性达80% 给药后时间（小时）给药后时间（小时）80%50%对对DPP-4的抑制的抑制与基线相比对血浆与基线相比对血浆DPP-4的抑制程度的抑制程度 (%)012481216202410040506080100907030201061014182226

22、OGTT西格列汀 25 mg (n=56)西格列汀 200 mg (n=56)安慰剂(n=56)Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4612-461927Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571Adapted from American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637Adapted from Nonaka et al. Poster presented at th

23、e 66th Scientific Sessions, American Diabetes Association, Washington, DC, June 913, 2006.7.47.68.08.4Placebo (n=244)Sitagliptin 100 mg (n=229)24-week StudyTime (weeks)06121824-0.79%(p0.001)Japanese 12-week Study-1.05%(p0.001)Placebo (n=75)Sitagliptin 100 mg (n=75)Time (weeks)048127.68.08.47.26.8Dch

24、ange vs. placebo* 18-week StudyPlacebo (n=74)Sitagliptin 100 mg (n=168)Time (weeks)0612187.27.68.08.4-0.6%(p0.001)=西格列汀一天一次单药治疗持续显著降低西格列汀一天一次单药治疗持续显著降低HbA1CHbA1c (% SE)HbA1c (% SE)HbA1c (% SE)7.28.27.47.06.66.47.88.228有关艾噻那肽和西格列汀的研究有关艾噻那肽和西格列汀的研究基于肠促胰泌素治疗的降糖和基于肠促胰泌素治疗的降糖和CVD危险替代标志物的研究危险替代标志物的研究艾噻那肽与

25、西格列汀作用比较艾噻那肽与西格列汀作用比较艾噻那肽与西格列汀作用比较艾噻那肽与西格列汀作用比较Patients with T2D; Evaluable population, n = 61 for all treatment groups; Mean SD; Acetaminophen was administered immediately before the standard mealAdapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952. 艾塞那肽延缓胃排空，西格列汀无此作用艾塞那肽延缓胃排空，西

26、格列汀无此作用时间时间 (分分)标准餐标准餐BaselineExenatideSitagliptin-3003060901201501802102400.02.55.07.510.012.515.017.520.0血浆乙酰氨基酚血浆乙酰氨基酚 (ug/ml)7891011-202468101214161820222426FPG (mmol/L)Time (weeks)Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sitagliptin 100 mg 利拉鲁肽与西格列汀对空腹血糖的降低效果利拉鲁肽与西格列汀对空腹血糖的降低效果0Mean (1.96 SE); dat

27、a are from the full analysis set LOCF2.141.87 0.83Both p0.0001Pratley et al. Lancet 2010;375:144756利拉鲁肽与西格列汀的减重效果比较利拉鲁肽与西格列汀的减重效果比较Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set LOCF3.382.860.96Both p0.0001Pratley et al. Lancet 2010;375:144756Frequency of nausea by weekNausea with liraglutide was initially higher, but transient 16Time (weeks)Patients (%)10864201214Liraglutide 1.2 mgLiraglutide 1.8 mgSitagliptin 100 mg024681