乙肝难治但不可怕

1、乙肝难治但不可怕尹有宽?门诊?杂志2021年第4期乙肝危害性乙肝病毒Hepatitis B virus, HBV是全世界最常见的致病微生物之一，传染途径复杂，严重危害人类健康。据统计，全球约有3.5亿HBV慢性感染者。我国是乙型肝炎的高发区，慢性HBV感染人数约为一亿以上，其中慢性乙肝患者 2000余万例，每年死于乙肝相关的疾病近 30万人，其中有15.6万人死于肝癌。 慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题。如果感染乙肝病毒后6个月内仍无法去除病毒，就将演变为慢性感染。由 于慢性感染者一般没有明显病症，所以通常意识不到自己已经感染了乙肝病毒。 由于乙肝病毒在体内不断复制，所以肝脏细胞仍会受到

2、不同程度的损伤，数年至数十年后使一局部患者发生肝硬化或肝癌等严重肝脏疾病。在乙肝慢性感染者 中，相关肝病死亡率可达15%至25%。乙肝本身并不可怕，可怕的是这个病带 来的后果：有一局部慢性乙肝患者处于肝硬化和肝癌的危险之中。不管是在肝炎活动期或静止期，肝脏细胞都可能不同程度存在炎症， 不断地被破坏，在肝炎活 动时那么破坏更甚。反复炎症活动，受伤的肝脏就形成许多瘢痕，即肝脏纤维化， 最终会开展到肝硬化。发生肝硬化后，会逐步出现肝功能失代偿，进而出现腹水、 上消化道出血、肝性脑病等并发症，严重时可危及生命。此外，慢性乙肝肝硬化 患者中，每年有2沁发生肝癌。即便是肝脏损害不明显的乙肝病毒携带者，也

3、仍有发生肝癌的危险，特别是携带病毒时间在20年以上者。二、HBV DNA怎么回事完整的乙肝病毒又叫Dane颗粒由双层外壳和核 心组成。核心内包含不完全 双链DNA和DNA聚合酶。核 心外面由核衣壳包被，最外 面是由病毒蛋白组成的外壳HBsAgHBeAg见图。乙肝病毒进入人体后，通过血液循环到达肝细胞外表，脱掉外壳，内核钻入肝细胞，脱掉核衣壳，DNA和聚合酶钻入肝细胞核，然后以 DNA链为模板，在细胞内复制产生许多病毒“零件：含有DNA和酶类的核心、病毒的外壳。然后将这样的“零件组装起 来诞生出新的病毒。因此，乙肝病毒的复制是依靠 DNA复制来完成的。HBVDNA即乙肝病毒脱氧核糖核酸的英文缩写

4、，是判断乙肝病毒繁殖力和传染性强弱的最有力依据。HBVDNA佥测是乙肝患者常常需要做的一个测定乙肝病毒复制数量的检测。其测量方法称为聚合酶链反响，又称PCR法,是一种体外核酸扩增技术，可以将目的基因或某一 DNA片段在短时间内扩增至数十万乃至数 百万倍，以供分析鉴定。PCR法可以精确到O.OIfg，相当于2.5个乙肝病毒颗粒。 PCF法大大提高了 HBV检出率，为临床诊断是否HBV感染提供了强有力手段,HBV DNA阳性时，数值越大说明复制力和传染性越强。我国血清HBV-NA佥测的结果通常用 copy/ml 表示，但目前国际上已统一采用 IU 国际单位 /ml 1copy 相 当于5.6 IU

5、表示。HBV DNAS常情况下小于103copies/ml ,检测为阴性。由于 HBV DNA检测方法灵敏，同一数量级内的变化通常不能反映病毒复制变化，如2X 105和5X 105没有多大差异，但2X 105和2X 104就有区别了。目前欧美国家已 普遍使用实时PCR以50 IU/ml作为判断标准，北京和上海等地也已开展该先进 方法。HBV DN/检查可以确定乙肝病毒在体内存在的数量，是否复制，是否传染，有没有必要使用抗病毒药，适合使用哪一类抗病毒药物，并可据HBVDNA检测结果对治疗效果和治疗方案进行评测。HBVDNA下降速度和幅度对于抗病毒疗效具 有重要预测价值，所以定期检测 HBV DN

6、A非常重要的。三、乙肝病毒复制快而难以去除乙肝病毒的基因组结构，分为长链和短链进入肝细胞核，半环状的下延长，形成完整的环状HBVDNA是由两条螺旋DNA链围成的一个不完全环形HBV感染肝细胞后，病毒核心的 HBVDNA和DNA聚合酶DNA短链就会以长链为模板，在 HBVDNA聚合酶的作用DNA这种DNA称做共价闭合环状 DNA即卩cccDNA，cccDNA可以看作是乙肝病毒复制的原始模板。病毒基因会以其中一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和 DNA聚合酶的“催化，一段基因又一段基因地复制，形成长链和短链。最后再装配到一起形成新的HBVDNA乙肝病毒自我复制速度快，大约每天可以生产10

7、13个病毒体后代。慢性乙肝是一种难治性疾病，不易彻底治愈，主要原因有：现有抗乙肝病 毒药物都不能够直接去除cccDNA无论用何种抗病毒药物，也不管用药时间有 多久，都很难完全去除cccDNA只要肝细胞内有很少量的cccDNA停药后肝细 胞核内cccDNA又有可能再次发挥原始模板的作用，造成抗乙肝病毒停药后的反 跳；在HBV高速复制过程中由于缺乏复制的校正功能，受机体免疫因素、药物或其它因素的干扰，病毒为更好适应环境，可发生病毒变异，每年每个位点变异 率约为10-5，以逃避药物对它的抑杀，产生抗病毒药物耐药，增加了乙肝的难治 性;患者存在对HBV勺免疫耐受,使HBV不易被免疫去除,甚至终身在体内

8、存留 及不同程度复制；乙肝病毒基因可与肝细胞核内相关基因整合，特别是X基因与肝细胞核基因的整合，可开展为原发性肝癌。 HBV勺泛嗜性，单核巨噬细抱 及各脏器皆可有HBV生存；宿主免疫耐受或免疫功能低下尚无理想的抗病毒 药物，难以彻底去除HBV随着医学对乙肝认识的逐渐深入，以及药物治疗的不 断开展，虽然难以完全治愈乙肝，但是通过合理的药物治疗，可稳定控制乙肝病 情或到达临床治愈。四、抗病毒有效乙肝病毒是乙肝疾病进展的始作俑者。它通过不断的自我复制对肝脏造成持续危害，鞭笞着病情向炎症、肝纤维化、肝硬化、肝癌等恶性方向开展。抗病毒 治疗始终是关键。具有里程碑意义的“ 4006研究证实经抗病毒治疗3年

9、，可 使肝硬化患者疾病进程减少55%，肝癌发生率减少51% “ 4006研究使全球的 医生认识到，有效的抗病毒治疗能够延缓乙肝疾病的进展，降低肝硬化、肝癌发生。随着抗病毒药物的广泛使用，需住院病人越来越少，肝衰竭发病率明显降低， 到达临床治愈病人逐步增多，慢乙肝病人生活质量明显提高。世界各国肝病专家对乙肝的治疗达成共识，各国?慢性乙肝防治指南?都肯定了抗乙肝病毒的疗效，强调抗病毒治疗是慢乙肝治疗 的关键，只要有适应征，就应进行标准的抗病毒治疗。 目前常用的抗病毒药物有干扰素和核苷酸类似物， 前者有普通干扰素和聚乙二醇干扰素，该类药物具有免疫调节和抗病毒双重作用， e 抗原转换率相对较高； 后者

10、有拉米夫定、 替比夫定、 恩替卡韦和阿德福韦酯，这类药物有明显的抑制HBV DNA乍用。我国 2021 年新指南首次引入“优化治疗这一概念，以提高抗病毒疗效： 新指南提出了慢性乙肝治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。 通过优化治疗可以预测核苷 酸类似物疗效并通过及时调 整治疗方案可获得更好的疗效。除抗病毒前 HBVDNA和ALT基线值因素外，治疗 24周时血清HBVDNA水平也是预测疗效的指征。在治疗 24周时予以评估，如果 HBV DNAn全转阴，那么继续原药治疗，如 HBV DNA不转阴，那么说明疗效可能较差 并提示远期存在耐药风险， 此时应当加药联合优

11、化治疗。 干扰素治疗前 ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素，治疗 24周时，血清HBV DNA 水平、e抗原和外表抗原滴度也是预测疗效的指征。假设 24周疗效不佳，调整治 疗方案进一步优化疗效。新指南强调了耐药预防及管理：严格掌握治疗适应证；谨慎选择核昔 酸类药：如条件允许， 开始治疗时宜选用抗病毒乍用强和耐药发生率低的药 物； 治疗中定期检测HBV DNA及时发现原发性无应答或病毒学突破，尽早 对发生耐药者给予优化和救援治疗， 一旦发现耐药， 加用无交叉耐药的药物联合 治疗或改用干扰素治疗；关于联合治疗：对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷酸类 药物联合治疗；尽量防止单药序贯疗法；强调病人依从性。新指南对抗病毒治疗的疗程作了明确提示：对于 HBeAg阳性慢性乙肝患者， 使用长效干扰素的疗程为一年， 服用核苷类似物的疗程为到达血清转换后再稳固 治疗一年，且总疗程不少于两年；对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者，疗程那么更长， 长效干扰素至少一年， 核苷类似物总疗程不少于两年半。 新指南还提到， 延长抗 病毒疗程可以减少疾病复发。经抗病毒治疗后