非发酵菌耐药现状与药物选择

1、非发酵菌耐药现状与药物选择革兰阴性菌会对革兰阴性菌会对所有的所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属这些细菌都属于：这些细菌都属于： 非发酵菌非发酵菌什么是非发酵菌？什么是非发酵菌？非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今应上具

2、有某些共同特征而被沿用至今侯天文等. 医学综述2002;8:547-548. 常见的非发酵菌有哪些？常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属 为何需要高度重视非发酵菌？为何需要高度重视非发酵菌？分布广泛分布广泛分离率增高分离率增高耐药形势严峻耐药形势严峻 关注之一：非发酵菌分布广泛关注之一：非发酵菌分布广泛非发

3、酵菌在自然界中广泛分布：水、土非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物壤及动植物非发酵菌中的某些细菌还可存在于非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌菌群的一部分，属于条件致病菌非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，从而导致医源性感染Anywhere in the ICU1993-2000年年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至增至33.6% 2005年年 中国中国CHINET细菌耐

4、药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45% 关注之二：非发酵菌分离率增高关注之二：非发酵菌分离率增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主要非发酵菌主要非发酵菌* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.2011年年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌细菌株数株数 细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌1186027.96 摩根菌属摩根菌属1980.47 克雷

5、伯菌属克雷伯菌属698116.46 产碱杆菌产碱杆菌1280.30 不动杆菌属不动杆菌属672315.85 少动鞘氨醇单胞菌少动鞘氨醇单胞菌1200.28 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌601214.17 金杆菌属金杆菌属2080.49 肠杆菌属肠杆菌属25195.94 罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属1090.26 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌18894.45 气单胞菌属气单胞菌属1060.25 变形杆菌属变形杆菌属12713.00 多源菌属多源菌属450.11 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌8301.96 普罗威登菌属普罗威登菌属340.08 沙雷菌属沙雷菌属5981.41 志贺菌属志贺菌属1540.36

6、 其他假单胞菌其他假单胞菌3220.76 丛毛单胞菌丛毛单胞菌250.06 其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌2110.50 奈瑟菌属奈瑟菌属230.05 沙门菌属沙门菌属6551.54 博特菌属博特菌属370.09 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属4241.00 黄杆菌属黄杆菌属230.05 伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属4551.07 其他其他3270.77 莫拉菌属莫拉菌属1280.30 合计合计42415100.0非发酵菌是重要的病原体之一（占非发酵菌是重要的病原体之一（占37.2%） 关注之三：非发酵菌耐药形势严峻关注之三：非发酵菌耐药形势严峻2011年年CHINET耐药监测非发酵菌耐药率（耐药监测非发

7、酵菌耐药率（16233株）株）汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.聚焦两大非发酵菌聚焦两大非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢，有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编. 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.61.0) m(1.01.6) m 的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈

8、翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期-刘又宁教授课题组刘又宁教授课题组病原菌病原菌菌株数菌株数% %病例数病例数鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌17529.22 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌12520.87 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌7712.85 肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌589.68 白色念珠菌白色念珠菌355.84 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌274.51 大肠埃希菌大肠埃希菌203.34 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌132.17 热带念珠菌热带念珠菌111.84 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌101.67 不动杆菌和铜绿假单胞菌不动杆菌和铜绿假单胞菌在在HAP感染的

9、致病菌分离株数分列第感染的致病菌分离株数分列第1、2位位No.2No.1百分比（%）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848-854.Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻耐药状况日趋严峻非发酵菌院内感染形势严峻非发酵菌院内感染形势严峻原因何

10、在？原因何在？Multi-Drug ResistanceMDRMulti Drug Resistant（多重耐药）（多重耐药）Extensively Drug Resistant(广泛耐药广泛耐药)Pan Drug Resistant(全耐药全耐药)XDRPDRMDR3 类抗菌药物类抗菌药物耐药耐药仅仅1-2种药物敏感种药物敏感（一般指多粘菌（一般指多粘菌素和替加环素）素和替加环素）全耐药（包括全耐药（包括多粘菌素和替多粘菌素和替加环素）加环素）包括药物包括药物当时所能得到的药物当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物有潜在抗菌活性的药物Matthew E. Falagas, et al. C

11、ID 2008:46(1): 1121-1122 哪些细菌容易发生哪些细菌容易发生MDR？American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.非发酵菌非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属 产产ESBLs菌菌 肺炎克雷伯肺炎克雷伯 大肠埃希菌大肠埃希菌MRSA非发酵菌产生非发酵菌产生MDR的主要诱因的主要诱因Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.抗菌药物滥用抗

12、菌药物滥用 碳青霉烯类药物是导致碳青霉烯类药物是导致不动杆菌多重耐药的危险因素不动杆菌多重耐药的危险因素巴西的一项病例巴西的一项病例-对照研究，分析多重耐药（对照研究，分析多重耐药（MDR）不动杆菌的危险）不动杆菌的危险因素因素,结果发现结果发现: 发生发生MDR不动杆菌感染的患者不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类使用过碳青霉烯类,与非与非MDR不动杆菌不动杆菌感染患者具有显著性差异感染患者具有显著性差异(P0.001)另一项病例另一项病例-对照研究发现对照研究发现:Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect

13、. 2005 Jul;11(7):540-6. 使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组 (n=31)ORP值碳青霉烯类19316.120.001Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.碳青霉烯类抗菌药物的过度使用碳青霉烯类抗菌药物的过度使用使不动杆菌耐药率逐年增多使不动杆菌耐药率逐年增多耐药菌的发生率(%)抗菌药物年使用量(克/1000人天) 碳青霉烯类环丙沙星广谱头孢菌素耐亚胺培南不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类抗菌药物的过度使用碳青霉烯类抗菌药物的过度使用同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高同样也使铜绿假单

14、胞菌耐药率逐年增高Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463472.耐药率耐药率(%)抗菌药物年使用量(日界定剂量/1000人天) 氨基糖甙类氟喹诺酮类碳青霉烯类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂广谱头孢菌素耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯铜绿假单胞菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐环丙沙星大肠杆菌耐头孢噻肟大肠杆菌年 关注之三：非发酵菌耐药形势严峻关注之三：非发酵菌耐药形势严峻铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（6012株）株）2011年年CHINET细菌耐药监测细菌耐药监测 关注之三：非发酵菌耐药形

15、势严峻关注之三：非发酵菌耐药形势严峻不动杆菌属（不动杆菌属（6723株）株）2011年年CHINET细菌耐药监测细菌耐药监测耐药率（耐药率（%）福建省立医院福建省立医院2010铜绿假单胞菌耐药率（铜绿假单胞菌耐药率（%）26福建省立医院福建省立医院2010年鲍曼不动杆菌的耐药率（年鲍曼不动杆菌的耐药率（%）非发酵菌发生非发酵菌发生MDR的主要机制的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs AmpC酶酶 非金属碳青酶烯酶非金属碳青酶烯酶 金属酶金属酶2、降低抗菌药物菌体内浓度：、降低抗菌药

16、物菌体内浓度： 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内内3、靶位点改变、靶位点改变 产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿假单胞菌耐药的主要机制假单胞菌耐药的主要机制外膜孔蛋白外膜孔蛋白 (OprD*)缺失缺失产生各种水解酶产生各种水解酶(青霉素酶、青霉素酶、AmpC酶和金属酶等酶和金属酶等)外排泵外排泵过度表达过度表达OprD*：是外膜孔蛋白中的一种。倪语星. 2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析. 中国感染与化疗杂志 2007; 7(4): 274-2

17、78.膜孔蛋白膜孔蛋白D（Opr D）缺失是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类）缺失是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要机制耐药的主要机制Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.蛋白蛋白C 蛋白蛋白D2 铜绿假单胞菌外排泵过表达铜绿假单胞菌外排泵过表达l应用抗菌药物治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达应用抗菌药物治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：命名如下：MexA-MexB-Opr

18、M MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDriscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.外排泵可对多种抗菌药物起作用外排泵可对多种抗菌药物起作用Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.铜绿假单胞菌是医院获得性感染的最常见致病菌铜绿假单胞菌是医院获得性感染的最常见致病菌医院感染医院感染 高危因素高危因素肺炎肺炎支气管肺炎支气管肺炎机械通气、囊性纤维机械通气、囊性纤维变性、支扩患者变性、支扩患者败血症败血症与皮肤脓疱病灶有与皮肤脓疱病灶有关关中性粒细胞减少症中

19、性粒细胞减少症尿路感染尿路感染与留置导尿有关与留置导尿有关胃肠道感染胃肠道感染坏死性结肠炎坏死性结肠炎（NECNEC）NECNEC，尤其是早产儿及，尤其是早产儿及粒减的癌症患者粒减的癌症患者皮肤软组织感染皮肤软组织感染出血坏死出血坏死烧伤及伤口感染患者烧伤及伤口感染患者抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素庆大霉素, 阿米卡星阿米卡星, 妥布霉素妥布霉素 环丙沙星环丙沙星,左氧氟沙星左氧氟沙星头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定舒巴坦，头孢他定, 头孢吡肟头孢吡肟, 头孢匹罗头孢匹罗 哌拉西林哌拉西林,替卡西林，替卡西林，哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林三唑巴坦，替

20、卡西林/克拉维酸克拉维酸 美罗培南美罗培南, 亚胺培南亚胺培南, 帕尼培南、多利培南帕尼培南、多利培南 氨基糖苷类氨基糖苷类 抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌喹诺酮类 抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类 及酶抑制剂复合制剂及酶抑制剂复合制剂 抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类 多粘菌素多粘菌素B 、E 氨曲南氨曲南 l多粘菌素多粘菌素 单环酰胺类单环酰胺类 舒普深应对舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之一：铜绿假单胞菌机制之一：有效灭活-内酰胺酶Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious D

21、iseases.2002,8:144-153.1. 1. 头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦通舒巴坦通过细胞外膜过细胞外膜2.2. 舒巴坦灭活舒巴坦灭活b b-内酰胺酶内酰胺酶3. 头孢哌酮与青霉头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，素结合蛋白结合，发挥抗菌作用发挥抗菌作用头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性，因此具有更高通透性Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.舒普深应对舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之二：铜绿假

22、单胞菌机制之二：快速通过孔蛋白蛋白蛋白C 蛋白蛋白D2 舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.舒普深应对舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之三：铜绿假单胞菌机制之三：有效抑制外排鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs (22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD）外排泵激活和过度外排泵激活和过度表达表达AdeABC系统系统beta-内酰胺酶内酰胺酶OXA-23ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰氨基糖

23、苷类修饰酶酶喹诺酮：喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：内酰胺：PBP2氨基糖苷类：氨基糖苷类：16S rRNA甲基化酶甲基化酶酶酶膜膜靶位点靶位点鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶OXA-23Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62中国已经出现产OXA-23碳青酶

24、烯酶的鲍曼不动杆菌OXA-23OXA-23碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大多数抗根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药的耐药率达菌药的耐药率达50或以上，经验性选用抗菌药物困难，故应或以上，经验性选用抗菌药物困难，故应根据药敏结果选用敏感药物根据药敏结果选用敏感药物联合用药，特别是对广泛耐药鲍曼不动杆菌联合用药，特别是对广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)或全耐药或全耐药鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌(PDRAB)感染常需联合用药感染常需联

25、合用药混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌通常需用较大剂量通常需用较大剂量, 疗程常需较长疗程常需较长2011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 in press根据根据2011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识，治疗原则包，治疗原则包括：括：根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物多重耐药多重耐药(MDR)敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌药物内酰胺类或其他抗菌药物 非多重耐药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物

26、的治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择 含含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗XDR/PDRAB中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志，中华医学杂志，2012，92（2）：）：76-79PDR-AB联合治疗方案联合治疗方案 两种抗菌药物联合两种抗菌药物联合 三种抗菌药物联合三种抗菌药物联合含舒巴坦合剂或舒巴坦含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素米诺环素/多西环素多西环素/多粘菌素多粘菌素/利福平利福平/氨基糖苷类氨基糖苷类/碳青霉烯类碳青霉烯类含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素

27、碳青霉烯类2011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案草案舒巴坦对不动杆菌有直接抗菌活性舒巴坦对不动杆菌有直接抗菌活性体外研究显示，舒巴坦对耐头孢哌酮不动杆菌具有很好的抗菌活性体外研究显示，舒巴坦对耐头孢哌酮不动杆菌具有很好的抗菌活性抑菌率抑菌率(%)舒巴坦浓度舒巴坦浓度(g/ml)FASS RJ et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1990;34(11):2256-2259舒巴坦对舒巴坦对69株头孢哌酮耐药不动杆菌的体外研究株头孢哌酮耐药不动杆菌的体外研究N=69株株舒普深是权威指南推荐的

28、舒普深是权威指南推荐的抗铜绿假单胞菌、不动杆菌属感染的理想选择抗铜绿假单胞菌、不动杆菌属感染的理想选择嗜麦芽窄食单孢菌嗜麦芽窄食单孢菌的耐药性及其感染的抗菌治疗的耐药性及其感染的抗菌治疗WangMG44嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌也是也是HAP主要的致病菌之一主要的致病菌之一病原菌病原菌菌株数菌株数% %病例数病例数鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌17517529.22 29.22 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌12512520.87 20.87 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌777712.85 12.85 肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌58589.68 9.68 白色念珠菌

29、白色念珠菌35355.84 5.84 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌27274.51 4.51 大肠埃希菌大肠埃希菌20203.34 3.34 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌13132.17 2.17 热带念珠菌热带念珠菌11111.84 1.84 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌10101.67 1.67 增加增加1.12倍倍检出率检出率(%）6/4217/56年年.月月用全自动细菌鉴定用全自动细菌鉴定/药敏药敏VITEK 32 系统对系统对23株多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的实验资料进行分析，分析多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的耐药性及中西医结合治疗的疗效株多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的实验资料进行分析，分析多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的耐药性及中西医结合治疗的疗效孙蕾等。实用医技杂志。孙蕾等。实用医技杂志。2007;14(2):139-141.多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌检出率多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌检出率增长迅速增长迅速P0.01外排泵、膜屏障、有靶位旋转酶外排泵、膜屏障、有靶位