解热镇痛药和非甾体抗炎药

1、解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热n抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛致痛物质H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素神经末梢，导致疼痛致炎物质解热、镇痛、消炎区别分类n水杨酸类：阿司匹林n苯胺类：扑热息痛n吡唑酮类：安乃近阿司匹林 Aspirinn 2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸 n 2-(Acetyloxy)benzoic acidn 无水操作n 反应终点控制：Fe3+COOHOH主要杂质及检查 游离水杨酸、酚类、酯类紫堇色OHn副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐 COOHOCOCH3+(CH3CO)2OO

2、COCH3OOCOCH3OO是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。 n 水解性 阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。 n 酸性，可作为酰化试剂COOHOHCOOHOCOCH3CH3COOHO醌类（有色）颗粒、温度、湿度、pH片剂润滑剂n具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防

3、和治疗。 缺点：胃肠道刺激 n 游离-COOH，酸性，n PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n 血栓素合成受阻二、苯胺类n苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。CH3NHOH3COCH3NHOCH3NHOHON-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛CH3NHOHO化学名本品水解H2NOH重氮化偶合反应本品Fe3+蓝紫色临床应用n本品为解热镇痛药，可用于治疗发热疼痛等，但无抗感染抗风湿作用。第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonstero

4、idal Anti-inflammatory Agents分为五个结构类型：CH2COOHNHClClCOOHNHClClCH3区别甲氯芬那酸性状：n本品含氯原子，加碳酸钠炽热碳化，加水煮沸，过滤后，滤液显氯化物鉴别反应。鉴别：CH2COOHNHClCln在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸 5-羟色胺NHHONH2NHHONH2COOHn后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚

5、美辛(lndomethacin)。 NH3COOHOCH3OCl 吲哚美辛 lndomethacinNH3COOHOCH3OCl代表药物：n2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；n1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acidNH3COOHOCH3OCln抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍n吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。NH3COOHOCH3OCln鉴别：本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛盐酸

6、液供热，呈玫瑰紫色。n性状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，在水中几乎不容，但可溶于氢氧化钠、碳酸钠溶液。n应用：本品对炎症性疼痛作用显著，对痛风性关节炎疗效较好。n临床应用n副作用：本品具有较强的酸性（pKa 4.5）对胃肠道刺激性较大，对肝脏和造血系统亦有损害作用。五、芳基烷酸类五、芳基烷酸类v是一大类药物，已上市的药物有数十种是一大类药物，已上市的药物有数十种v通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类异丁芬酸布洛芬OHOH3CCH3CH3CH2COOHCH2CHH3CH3Cv20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均

7、为芳基乙酸类结构。v发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。CHCH2CHH3CH3CCH3COOH布洛芬CH2COOHCH2CHH3CH3C4-异丁基苯乙酸1966年用于临床镇痛消炎药肝脏毒性作用增强副作用降低布洛芬布洛芬 lbuprofen 2-(4-异丁基苯基)丙酸n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acidOHOH3CCH3CH3布洛芬布洛芬 lbuprofen 2-(4-异丁基苯基)丙酸n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acidOHOH3CCH3CH3性状：性状： 本品为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，但可

8、溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。OHOH3CCH3CH3鉴别： 本品与二氯亚砜反应，再与乙醇成酯后，可与盐酸羟胺及三氯化铁在酸性条件下发生异羟肟酸铁反应，生成红色至暗红色的异羟肟酸铁。临床应用：临床应用： 本品消炎作用与阿司匹林像是，但副作用相应较小，可用于风湿性及类风湿关节炎和骨关节炎等的治疗。OHOH3CCH3CH3构效关系构效关系 ArOHOS构型引入甲基或乙基非共平面间位F，Cl，活性增强对位可以取代芳基、杂环、脂环等萘普生萘普生 Naproxen OHOH3CCH3CH3性状：性状： 本品为白色结晶性粉末，不溶于水，可溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液，与布洛芬的化学性质相似。OHOH3CCH3CH

9、3临床应用： 本品有一定的镇痛剂抗感染作用，对关节炎疼痛、肿胀和活动受限均有缓解作用。六、苯并噻嗪类六、苯并噻嗪类v又称昔康类又称昔康类（Oxicams）v基本结构：基本结构：1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪杂环或芳杂环-CH3活性最强SNOHCONHR1R2OOSNCH3NHNOOHO O吡罗昔康(Piroxicam )NSNOCH3NSCH3S舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam n2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-py