青蒿素作用.总结

1、青蒿素类药物的药理作用新进展摘要青蒿素是从植物黄花蒿中提取的抗疟疾 的活性成份,目前在临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫,包括疟原虫、血吸虫,而且具有显著的 抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的药理作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用、应用和作用机制的基础上 , 对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研究的现状进行综述。青蒿素 ,其衍生物包括二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯,均含有过氧桥结构 ,属于新型倍半萜内酯化合物。 除青蒿琥酯在碱性条件下可溶外,其它青蒿素衍生物均难溶于水。目前 ,青蒿素类药物 毒性低 ,抗疟疾作用强 ,已替代了传统抗疟药喹啉治疗疟疾的地位,被 W

2、TO批准为在世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。近些年研究发现,青蒿素类药物还具有其它方面的药理作用,如抗肿瘤、治疗细菌脓毒症等,使得这类药物备受关注。1抗疟疾作用在众多的青蒿素衍生物中,青蒿素是最早被发现具有抗疟疾作用的活性物质。后来人们对青蒿素化学结构进行了改造,人工合成了二氢青蒿素、 蒿甲醚 、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物。这些衍生物保留了原有的过氧桥结构, 但稳定性更好, 杀伤疟原虫的作用更强, 对耐药性的疟疾也有很好的治疗作用。青蒿素不仅单药治疗疟疾作用显著, 而且联合治疗疟疾效果更佳。1.1二价铁离子依赖的抗疟疾作用目前 , 有关青蒿素类药物的抗疟作用机理仍不清楚, 多数人认为

3、二价铁离子介导了青蒿素衍生物的抗疟作用, 该作用与青蒿素的化学结构密切相关。在疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后 ,疟原虫体内的血红蛋白酶,主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶将吸收的血红蛋白催化降解成游离氨基酸,同时释放出血红素和游离的二价铁离子;二价铁离子再催化青蒿素类物质中的过氧桥裂解, 产生大量以青蒿素炭原子为中心的自由基和活性氧(reactive oxygen species,ROS),它们将修饰或抑制疟原虫生长所需要的大分子物质或破坏疟原虫生物膜结构 , 最终导致疟原虫死亡 .1.2抑制血红素的内化已知血红素经虫体的解毒机制聚合成不溶水的、无活性的结晶物质,即疟色素,其储存于虫体食物

4、空泡内。 氯喹对血红素具有较强的亲和力,它通过竞争性结合血红素从而拮抗青蒿素的抗疟作用 ,但青蒿素能抑制血红素的内化,从而 阻断疟原虫对铁离子和蛋白质的利用。去铁胺 、苯甲酰腙吡哆醛和1,2-二甲基 -3-羟基吡啶 -4-酮等铁螯合剂均可渗透入红细胞膜,抑制青蒿素和蒿乙醚的抗疟作用。Hoppe 等直接观察到青蒿素可以长时间(12 h)和短时间 (5h)抑制疟原虫对大分子物质的内化, 最高抑制率达到 85%。这说明血红素必须进入食物空泡内才能释放铁离子, 青蒿素抑制血红素内化可能是其抗疟作用机理之一。1.3与抗炎作用有关血红素是迄今所知生物体内最强的脂质过氧化反应的催化剂, 具有刺激单核-巨噬细

5、胞释放炎症细胞因子的作用。已经证实多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子- (TNF-)、巨噬细胞游走抑制因子 (MIF)、白细胞介素 -12(IL-12)与疟疾患者发热和肝损伤有密切相关 。Aldieri等发现 ,青蒿素可显著抑制诱导性 NO 合酶的合成 、促炎细胞因子的释放 , 其作用可能与其抑制核转录因子 NF- B 的激活有关 , 因为已经证实多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物是NO 合酶基因表达的强抑制剂降解削弱 NF-B 的活性。, 它们可通过烷化NF- B或阻断抑制性蛋白IB的1.4增加细胞内钙离子水平最近, Eckstein-Ludwig 等认为青蒿素的抗疟疾作用可能与其抑制疟原虫肌

6、浆内质网膜钙离子依赖的ATP 酶(thesarcoendoplasmicreticulumcalcium-dependent ATP kinase ,SERCA)活性有关。疟原虫SERCA 与人体的内质网ATP 酶功能十分相似。正常情况下 , 这种酶可以通过将钙离子排出细胞外来调节细胞内的钙离子水平。青蒿素抑制SERCA 活性可使细胞内钙离子水平升高,细胞随之凋亡, 给予内质网钙离子抑制剂 Thapsigargin 可以竞争性抑制青蒿素对SERCA 的作用。 而且 , 即使青蒿素阻断了疟原虫SERCA 的活性 ,促使细胞死亡,但并不影响正常细胞的钙排出活动2 抗肿瘤作用2.1诱导肿瘤细胞凋亡2

7、.2二价铁离子介导的细胞毒作用研究表明 , 二价铁和铁转运蛋白在红胞和肿瘤细胞中的含量较正常细胞高。处于对数生长期的细胞对二价铁离子的吸收逐步增加,而肿瘤细胞铁离子的吸收与肿瘤细胞增殖呈正相关 。二价铁参与了青蒿素的抗疟作用, 同样也可能介导了青蒿素对肿瘤细胞的毒性作用。但对正常人外周血单个核细胞没有影响, 可能原因是外周血单个核细胞膜上转铁蛋白受体表达量不足肿瘤细胞的1.3%2.3氧自由基介导的细胞毒作用已经发现亚铁离子的氧化还原特性可以增加肿瘤细胞对过氧化氢的敏感性,而肿瘤细胞一旦缺少细胞内铁,就变得对过氧化氢不敏感性。以前认为, 过氧化氢和青蒿琥酯都可以产生 ROS 和自由基。对过氧化氢

8、抵抗的肿瘤细胞同样对青蒿琥酯不敏感。因此, 推测与青蒿素杀死疟原虫的机制类似, 肿瘤细胞内的二价铁可以催化青蒿素类物质的过氧桥裂解, 产生大量以青蒿素炭原子为中心的自由基和ROS 。自由基破坏了肿瘤细胞膜即导致细胞内物质外漏 , 从而杀死肿瘤细胞2.4抑制血管生成Wartenberg 等报道青蒿素可以抑制正常小鼠胚胎血管生成,并增加血管通透性,同时下调HIF-1、血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶2(MMP-2) 的表达 。而自由基清除剂如维生素 E 可以逆转青蒿素的抗血管生成作用。这些结果表明青蒿素的抗血管生成作用与其产生的自由基密切相关。在对肿瘤血管生成的研究中,Chen等报道了

9、二氢青蒿素和青蒿素均可抑制人脐静脉内皮细胞(HUVE)的增殖、迁移和管状形成。进一步研究发现,另一衍生物青蒿琥酯能显著降低人卵巢肿瘤细胞HO-8910 异体移植的小鼠肿瘤组织微血管密度(LVD),对肿瘤细胞、 HUVE 的 VEGF 及其受体血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1)的表达均具有抑制作用 。其中对 VEGFR-2 的抑制率可达到80%;而青蒿琥酯和二氢青蒿素及合成的青蒿素衍生物在绒毛膜尿囊膜血管新生模型中也具有相似的作用,但它们的作用强度有所不同。2.5增加放化疗敏感性研究还发现 ,青蒿素及其衍生物不仅能单独作用于肿瘤细胞, 而且与5-FU、吡柔比星、阿霉素等抗肿瘤药物具有协同抗

10、肿瘤作用。Kim 等 23 最近发现 , 二氢青蒿素可增加神经胶质瘤细胞U373MG 的放射敏感性,其机制可能与青蒿素增加ROS 生成及抑制谷胱苷肽转移酶 (GST)的表达 相关 。最近 , 美国华盛顿大学的Singh 又发现二氢青蒿素可以与另一抗炎物质丁酸具有协同抗肿瘤作用。丁酸是大肠细菌群合成的短链、具有抗炎作用的脂肪酸对正常结肠上皮细胞具有营养作用。,3抗炎作用疟疾患者体内有高水平的促炎细胞因子,TNF- 和 IL-12 分别在疟疾患者高热和肝损伤的发生中起主要作用。多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物均可通过烷化NF- B 或阻断抑制性蛋白I B 的降解削弱NF- B 的活性表明, 提

11、示核转录因子NF- B 可能是青蒿素类药物抑制促炎因子释放的主要靶点。前期的研究也显示, 青蒿素可抑制多种致炎因子包括刺激性的CpG 寡核苷酸 (ODNcontaining CpG,CpG ODN)或热灭活的大肠杆菌诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子TNF- 、IL-6 27,28 。青蒿素抑制 CpG ODN 诱导的促炎因子释放的确切机制并不清楚 ,推测可能与青蒿素抑制CpG ODN 的内化有关 , 因为 CpG ODN 必须先进入细胞才能与受体TLR9结合启动炎症反应通路,此过程中一种笼合蛋白(clathrin) 和细胞上的某种受体可能参与了细胞对CpGODN 的内吞过程;也可能与青蒿素影响TL

12、R9mRNA 和蛋白的表达有关或影响受体与配体间的相互作用,或直接抑制转录因子,如 NF- B 和 AP-1 的活化4治疗寄生虫病1982年 ,Chen 等最早研究了青蒿素的抗血吸虫作用,后来 Le 等又报道了青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治疗血吸虫病。青蒿素类药物抗血吸虫有以下特点:(1)对不同属的血吸虫均有杀伤作用,如日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫, 但作用 敏感性不同 (2)对血吸虫的 童虫作用显著 , 杀伤率最高可达70%80 %,但对成虫作用较弱, 不到 40%, 提示其作用具有阶段性 ;(3)对兔 、小鼠和仓鼠血吸虫模型均具有很强的治疗作用, 临床试验 安全性好 ,蒿甲醚和青蒿琥酯的临床使用的推荐剂量分别为16和 6mg· kg-1;(4)杀伤血吸虫童虫的同时 ,对虫卵引起的损伤具有保护作用;(5)联合使用蒿甲醚和吡喹酮治疗效果更好、更安全 ,对不同发育阶段的虫体包括成虫和幼虫均有显著作用 30。表明糖酵解途径中的关键酶可能也是青蒿素类药物的靶标之一人们发现青蒿素类药物对卡氏肺孢子虫和阴道毛滴虫的杀伤作用。书是我们时代的生命 别林斯基书籍是巨大的力量 列宁书是人类进步的阶梯 高尔基书籍是人类知识的总统 莎士比亚书籍是人类思想的宝库 乌申斯基书籍 举世之宝 梭罗好的书籍是最贵重的珍宝