抗生素讲课—刘家宝

1、临床药师视角中抗菌药物临床药师视角中抗菌药物的合理应用的合理应用天津市南开医院天津市南开医院 刘家宝刘家宝个人简介个人简介 工作部门：药剂科临床药学室 职称：副主任药师 目前于心内科及重症科查房，与医师探讨用药方案；配合院内精神，做好抗菌药物临床应用的相关工作。耐药性耐药性Result of antibiotic abuse滥用滥用二重感染二重感染过敏反应过敏反应感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反而加重我国每年有我国每年有8万人万人直接或间接死于抗生素滥用直接或间接死于抗生素滥用。细菌耐药的现状抗菌药物合理应用的必然性抗菌药物合理应用的必然性 感染性疾病面临新局面：感染性疾病面临新局面：

2、 新出现的感染；新出现的感染； 已经控制的感染已经控制的感染“死灰复燃死灰复燃”； 细菌耐药；细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加 l目前需要的是目前需要的是: : 优化抗生素治疗优化抗生素治疗- -内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等；内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷类：阿米卡星、依替米星等；氨基糖苷类：阿米卡星、依替米星等；大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等；大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等；糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等；糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等；喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星等；喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星等；四环

3、素及其衍生物类：美满霉素、替加环素等；四环素及其衍生物类：美满霉素、替加环素等；林可霉素类：克林霉素林可霉素类：克林霉素磺胺类：磺胺嘧啶等磺胺类：磺胺嘧啶等临床常用抗菌药物的化学结构分类临床常用抗菌药物的化学结构分类优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略 抗菌药物的应用指征抗菌药物的应用指征 查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物结果选用抗菌药物 按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定类及抗菌药物

4、特点制定 根据病生理情况调整给药方案根据病生理情况调整给药方案一、抗菌药物的应用指征一、抗菌药物的应用指征指征指征2：由真菌、结核杆菌、支原体、：由真菌、结核杆菌、支原体、衣原体等病原微生物所致的感染衣原体等病原微生物所致的感染缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者不宜使用抗菌药物以及病毒性感染者不宜使用抗菌药物指征指征1：细菌性感染细菌性感染用药指征明确用药指征明确 临床用药指征应明确， “XX待查、腹痛”等诊断不作为抗菌药物应用指征。二、尽早查明感染病原，根据病原种类及二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物药物敏感试验

5、结果选用抗菌药物 抗菌药物品种的选用原则上应根据抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类病原菌种类及药敏结果及药敏结果而定。而定。 先给予先给予抗菌药物经验治疗抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。三、按照药物的抗菌作用特点及其体三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药内过程特点选择用药 药效学：药效学：抗菌作用抗菌作用独特独特，对患者安全，对患者安全，最好还能最好还能增强增强机体免疫能力机体免疫能力 药动学：药动学：在感染部位药物浓度足够在感染部位药物浓度足够高高“理想”品种PK/PD 指

6、导合理用药和防止耐药的新理论药物药物时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位毒理毒理抗菌抗菌作用作用 U药动学药动学药效学药效学PK/PD的主要参数的主要参数 PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC PK / PD parameters 血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血血 药药 浓浓 度度0时时 间间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用根据药物吸收的程度和速率选药根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药轻、中度感染：口服易吸

7、收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。注时各种因素对其吸收的影响。 根据药动学特点选择抗菌药- PK根据药物的分布特点选药根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 脑膜炎脑膜炎 青霉素青霉素G G、SDSD、第三代头孢、第三代头孢 骨骨 克林、林可、磷、氧氟、环丙克林、林可、磷、氧氟、环丙 前列腺前列腺 氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZSMZ+ +TMPTMP、四、四 胆

8、汁胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉庆大等、氨苄、哌拉 胎儿循环胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）根据药物的排泄特点选药根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。主要以原形从肾排泄的药物。如青如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆道感染：胆汁浓度较高的药物。胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、如大环内酯类、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍克林、

9、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。以上。根据药效学特点选择抗菌药- PD抗菌活性抗菌活性 主要参数：主要参数：最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations) 优点：优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性NPAE (抗生素后效应抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，）或消除后

10、，细菌的生长仍受到持续抑制的效应细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 PAE成为设计给药方案新的成为设计给药方案新的参考依据之一参考依据之一 MIC、MBC的的缺点（缺憾）：缺点（缺憾）： 体外实验；影响因素多；体外实验；影响因素多；不能不能说明杀菌活性的说明杀菌活性的持续时间持续时间，也不也不能能提供是否有提供是否有 抗生素接触后产生的持续抑制作用抗生素接触后产生的持续抑制作用抗生素抗生素PK/PD分类分类类：类： “ “浓度依赖型浓度依赖型”抗生素抗生素代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B B等。等。杀菌作用取决于杀菌作用取决于峰浓度峰浓度(Cmax)

11、(Cmax)，与作用时间关系不密与作用时间关系不密切。切。用药方案：用药方案：通过提高通过提高CmaxCmax来提高疗效来提高疗效。氨基糖苷类氨基糖苷类-PK/PD-PK/PD给药给药PK/PD类型类型 浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素 Cmax/MIC 达到达到 8-12，可达到，可达到90以上以上的有效率。的有效率。 1日日1次给药可以达到较高的次给药可以达到较高的Cmax，使药，使药物的抗菌活性增加。物的抗菌活性增加。氨基糖苷类氨基糖苷类-PK/PD-PK/PD给药给药具有确切的具有确切的PAE 与药物浓度呈正相关，与药物浓度呈正相关，1日日1次给药可以次给药可以增加药物浓度，延长增加药

12、物浓度，延长 PAE； PAE一般为一般为2-4h（0.5-8h）。）。氨基糖苷类氨基糖苷类-PK/PD-PK/PD给药给药适应性耐药适应性耐药细菌暴露于氨基糖苷类药物后，很快出现的细菌暴露于氨基糖苷类药物后，很快出现的杀菌作用暂时的、可逆的不应答现象，主要杀菌作用暂时的、可逆的不应答现象，主要见于革兰阴性菌。见于革兰阴性菌。一般给药一般给药2h出现，出现，6-16h耐药性最高，耐药性最高，24h部部分恢复，分恢复，40h完全恢复，完全恢复， 采用采用1日日1次给药方次给药方案，再次给药时细菌敏感性已恢复，可获良案，再次给药时细菌敏感性已恢复，可获良好疗效。好疗效。氨基糖苷类氨基糖苷类-PK/

13、PD-PK/PD给药给药氨基糖苷类毒性损害氨基糖苷类毒性损害 机制：氨基糖苷类在上皮细胞溶酶体内积机制：氨基糖苷类在上皮细胞溶酶体内积聚，形成髓样体，抑制磷脂酶与神经鞘磷聚，形成髓样体，抑制磷脂酶与神经鞘磷 脂酶。脂酶。 预防关键：减少药物进入耳肾细胞内预防关键：减少药物进入耳肾细胞内。 研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程具有具有饱和性饱和性， 故故1日日1次给药不会增加耳肾细次给药不会增加耳肾细胞内的药物累计。胞内的药物累计。浓度依赖性抗生素Cmax/MIC确切的PAE反复给药适应性耐药毒性不增加ONCE-DAILY1.提高疗效2.不增加不良反应3.药物

14、经济与依从类：类： 代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等肽类抗真菌药等其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关接触时间密切相关，而与，而与Cmax关系较小。关系较小。此类药物此类药物，又有较强的，又有较强的PAE用药方案：用药方案：Cmax类：类：其它其它代表药：大部分代表药：大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。类等。此类药物其抗菌作用此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间与同细菌接触时间密切相关密切相关，而与，而与Cmax关系较小

15、关系较小，并具极短的，并具极短的PAE者。者。用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过超过MIC的血药浓度的血药浓度（药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素 TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订病原菌种类及抗菌药物特点制订 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生根

16、据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括 抗菌药物的选用剂量抗菌药物的选用剂量 给药次数给药次数 给药途径给药途径 疗程疗程 联合用药联合用药给药剂量给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 较大剂量（治疗剂量范围高限）：较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）位的感染（如中枢神经系统感染等） 较小剂量（治疗剂量范围低限）：较小剂量（治疗剂量范围低限

17、）：单纯性下尿路感单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。最佳剂量最佳剂量ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416给药途径给药途径 轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。好转应及早转为口服给药。 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度

18、，反易引用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。于少数情况。给药次数给药次数 青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉内酰胺类、红霉素、克林霉素等素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次消除半衰期短者，应一日多次给药。给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次可一日给药一次(重重症感染者例外症感染者例外)。疗疗 程程抗菌药物疗程因感染不同而异抗菌药物疗程因感染不同而异 一般感染宜用至一般感染宜用至体温正常、症状消退体温正常、症状消退后后7

19、296小时，特殊情况，妥善处理。小时，特殊情况，妥善处理。 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。程方能彻底治愈，并防止复发。联合应用联合应用 联合用药的目的联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但低毒副作用。但不合理的联合不合理的联

20、合用药，不仅不能达到用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合所以联合用药必须有明确的指征。用药必须有明确的指征。联合用药的注意事项联合用药的注意事项 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药联合用药仅适用于少数情况仅适用于少数情况，且一般二药联合，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合即可，无需三药或四药联合 联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药联合用药 SMZ.CO

21、.+苏打片 诺氟沙星+苏打片 克林霉素+丁胺卡那 莫西沙星+甲硝唑联合用药应有明确的针对性，防止联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合盲目的组合抗菌药物大致分为抗菌药物大致分为4大类：大类： I 类：类：繁殖期或速效杀菌剂，繁殖期或速效杀菌剂，如如-内酰胺类。内酰胺类。 类：类：静止期或慢效杀菌剂，静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类如氨基糖苷类 类：类：速效抑菌剂，速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、如四环素类、大环内酯类、氯霉素等氯霉素等 类：类：慢效抑菌剂，慢效抑菌剂，如磺胺类。如磺胺类。 协同作用（青庆）协同作用（青庆） 类引起细胞壁缺损，有利于类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细类药物

22、进入细菌菌 细胞内作用于靶位。细胞内作用于靶位。拮抗作用拮抗作用（青红或青（青红或青+氯）氯） 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。相加作用（青磺胺）相加作用（青磺胺）相加或增强作用（庆红）相加或增强作用（庆红） 毒性增加（庆磺胺）毒性增加（庆磺胺）相加作用（氯相加作用（氯SD） 注：注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖如氨基糖苷类药物之间。苷类药物之间。

23、 2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）亚基）五、个体化给药五、个体化给药 特殊生理状态特殊生理状态老年人新生儿老年人新生儿 儿童孕妇儿童孕妇 特殊病理状态特殊病理状态肝功能不全肝功能不全 肾功能不全肾功能不全老人的病理生理特点o肾功能减退，半衰期延长，血浓度高o肝解毒功能降低o组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌o水量减少，药物在脂肪中浓度高o白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗老人抗菌治疗o宜用杀菌剂o避免肾毒性药物o有条件的做TDM(

24、特别用肾毒性药物时) o剂量低、分次(成人的3/4)o注意全身状态，心功能、水盐平衡小儿的病理生理特点o肝药酶系统不成熟，血浓度偏高o肾发育不全，药物排泄减少o胞外溶液量大，药物消除慢o药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗小儿抗菌治疗o剂量宜低，按体表面积或体重折算o避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮o避免肌注孕妇的病理生理o血容积大，肾血流量大，分布容积大o对药物毒性敏感o药物通过胎盘，影响胎儿妊娠期抗菌药物的选用、甲硝唑、乙胺嘧啶、利、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺福平、金刚烷胺 磺胺药、氯霉素磺胺药、氯霉素 四环素类、红霉素酯化物、氨基糖四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷、碘苷、阿糖腺苷 氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素康唑、（去甲）万古霉素 青霉素类、头胞菌素类、其他青霉素类、头胞菌素类、其他 内酰胺内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）（除酯化物） 妊娠早期避免应用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程