硝酸酯类药物

1、LOGO硝酸酯类药物Company Logo 18461846年：意大利的化学家年：意大利的化学家Ascanio SobreroAscanio Sobrero首先合成首先合成NTGNTG 18671867年：年： 瑞典的化学家和实业家瑞典的化学家和实业家Alfred NobelAlfred Nobel建立自己的建立自己的化工厂化工厂 18671867年：年： 爱丁堡的爱丁堡的T.Lander BruntonT.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（抗心绞痛作用（Lancet July27,1867Lancet July27,1867） 18791879年

2、：年： 伦敦的伦敦的William MurrellWilliam Murrell第一个用第一个用NTGNTG在临床治疗在临床治疗心绞痛（心绞痛（Lancet Jan128,1879Lancet Jan128,1879） 19471947年：年：第一个第一个ISDNISDN在瑞典上市在瑞典上市 19781978年：年：第一个第一个5-ISMN ”elantan 5-ISMN ”elantan ” long long 上市上市 19871987年：年：才发现此类药物是通过释放才发现此类药物是通过释放NONO来介导药理学作用来介导药理学作用硝酸酯类药物的历史硝酸酯类药物的历史Company Logo

3、硝酸酯的作用机制硝酸酯的作用机制:外源性的外源性的NO供体供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出Company Logo硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张平滑肌细胞舒张 扩张血管扩张血管降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷血管阻力血管阻力冠脉痉挛冠脉痉挛抑制心脏输出阻力抑制心脏输出阻力PCP / PAP心室舒张末压心室舒张末压舒张张力舒张张力冠脉血流冠脉血流

4、心输出量心输出量静脉扩张静脉 容量血管容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳最佳O2平衡平衡O2 消耗消耗O2 供应供应PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressureO2供应供应PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial Company Logo大大中中小小容量血管扩张：容量血管扩张： - 回心血量下降回心血量下降 - 心室容积下降心室容积下降 - 左心室灌注压、收左心室灌注压、收缩压下降缩压下降 - 心室壁张力下降心

5、室壁张力下降（心肌需氧量的决定（心肌需氧量的决定因素）因素） - 心肌前负荷下降心肌前负荷下降心肌氧需求量心肌氧需求量剂量依赖性的血管舒张效应剂量依赖性的血管舒张效应冠脉输送血管扩张：冠脉输送血管扩张： - 有利于血液向缺血有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与区的流动，增加灌注与供氧供氧 - 扩张侧枝血管扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区更多地分流至缺血区 - 避免避免“窃血窃血”现象现象血液重分布血液重分布改善缺血区灌注改善缺血区灌注阻力小动脉扩张阻力小动脉扩张 : - 心脏后负荷下降心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一心肌氧需求量进一步下降（步下降（MVO

6、2）伴随的负效应伴随的负效应 - 反射性心动过速和反射性心动过速和心肌收缩力增加心肌收缩力增加 - 增加氧耗量增加氧耗量系统收缩压系统收缩压局部血管阻力局部血管阻力Company Logo静脉静脉( (容量血管容量血管) )动脉动脉( (传导血管传导血管) )小动脉小动脉( (阻力血管阻力血管) )硝酸酯剂量硝酸酯剂量效应关系效应关系Company Logo硝酸酯类药物的分类及代表硝酸酯类药物的分类及代表v 硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG）v 二硝酸异山梨酯（二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液）：消心痛，异舒

7、吉（注射液）v 单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定脉宁、异乐定v 戊四硝酯（戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用）：已很少应用Company LogoOO - NO2OO2N - OOO - NO2OH - OOO - HOO2N -OIsosorbide dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝

8、酸异山梨酯（二硝酸异山梨酯（ISDNISDN）及其代谢）及其代谢CH2 - O - NO2CH - O - NO2CH2 - O - NO2GTNCompany Logo硝硝 酸酸 甘甘 油油 二二 硝硝 酸酸 异异山山 梨梨 酯酯 5 单单 硝硝 起起 效效 时时 间间1-3 min s.l.1-5 min s.l.15-30 min oral.10-15 min oral消消 除除 半半 衰衰 期期 2 - 4 min 3040 min 45 h 首首 过过 代代 谢谢 强强有有无无生物利用度生物利用度1 oral2030 oral 100 oral 100 i.v. 4060 s.l.

9、活活 性性 代代 谢谢 产产 物物 无无2-ISMN，5-ISMN无无剂剂 型型 舌下、贴膜、静脉、舌下、贴膜、静脉、外用膏外用膏口服（速释）口服（速释）舌下、静脉舌下、静脉喷雾剂喷雾剂口服缓释口服缓释代表药物的药代动力学特点比较代表药物的药代动力学特点比较Company Logo Company Logo临床治疗的着眼点临床治疗的着眼点l Immediate goal: 急性期治疗l Longer-term goal: 长期治疗 Company LogoAHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南v 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在硝酸酯药物的在急诊治疗

10、急诊治疗时的时的I 类推荐：类推荐： - 进行性缺血：舌下含服进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg 0.5mg 0.5mg 然后评估静脉用药的必要性然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗静脉治疗 起始剂量：起始剂量：5-10 g/min(非吸附性输液器非吸附性输液器)； 25 g/min(聚氯乙烯输液器聚氯乙烯输液器) 递增剂量：递增剂量：5-20 g /min（每（每3-5min递增一次）递增一次） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 Company Logo

11、AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南v 急性期硝酸酯药物应用的注意事项：急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限； - 既往血压正常患者，既往血压正常患者，SBP降至降至110mmHg；或基础为高血压者，；或基础为高血压者， 平均平均MBP下降已超过下降已超过25%，则不应再递增剂

12、量；，则不应再递增剂量； - 常用的最大剂量常用的最大剂量200 g/min； - 若缺血症状或体征消失达若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量，小时，即应逐渐减少静脉剂量， 并向口服药过渡并向口服药过渡 Company LogoAHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南v急性期硝酸酯药物应用的注意事项：急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 连续静脉给药连续静脉给药24小时，即产生耐药性；小时，即产生耐药性； - 若需连续若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NT

13、G是不正确的；是不正确的； - 若在连续使用静脉若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 对稳定的患者，持续静脉对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药口服药 Company LogoAHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南v急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在硝酸酯药物在住院治疗住院治疗中的推荐：中的推荐： - 最初最初48小时内，

14、对持续小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物但应同时合用降低病死率的药物 -阻滞剂和阻滞剂和ACEI等（等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与的硝酸酯药物，但仍需与 -阻滞剂和阻滞剂和ACEI等合用（等合用（II-B） - 24小时或小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小使用硝酸酯仍可能获

15、益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于在目前实践中难于 确定（确定（II-b） - SBP90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) Company LogoAHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南的慢性稳定性心绞痛治疗指南v 药物治疗：预防药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无无论之前有无MI，只要无禁忌症，只要无禁忌症， -阻滞剂作为首要选择阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和糖尿病和/或或LV失调的所有失调的所有CAD病人，用病人

16、，用ACEI (I-A) - 有有CAD的病人，使用降的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用单用 -阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若若 -阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C)Company Logov

17、硝酸酯类的副作用硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度增加交感紧张度 - 引起反射性心动过速引起反射性心动过速的副作用：的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加显著减慢心率后，可能增加LV容量容量 舒张末期压力和室壁张力舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加心肌需氧量增加 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗疗硝酸酯类可以中和Company Logo慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007) 使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B) 使用-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(

18、I-A) 当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B) 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B)Company Logo不不 良良 反反 应应耐耐 药药 性性反跳现象反跳现象Company Logo 不良反应不良反应硝酸酯类药物硝酸酯类药物头痛头痛头晕头晕低血压低血压心率心率加快加快恶心恶心Company Logo1.搏动性头痛： 与脑血管扩张有关，连续用或减量

19、可减轻； -颅高压不宜用颅高压不宜用2.低血压： 与血管扩张有关，小剂量开始； 坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高； -血容量不足不宜用血容量不足不宜用3.心率加快： 血管扩张后反射性心率； 减少剂量或加用阻滞剂可减轻； -血容量不足，低血压不宜用血容量不足，低血压不宜用不良反应及合理用药不良反应及合理用药Company Logo表现：原用剂量不能控制发作,需要增加剂量才能获得同样的治疗效应或随时间对于固定剂量的治疗反应减低.多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受性，但口服、软膏较少发生。 耐耐 药药 性性Company Logo硝酸盐耐药性机制假说1 1、血容量扩张学说、血容量扩张学说:

20、:长期长期容量容量抵消前负荷降抵消前负荷降低，但使用利尿剂无效低，但使用利尿剂无效2 2、SHSH基耗竭学说基耗竭学说: :细胞内胱氨酸释放细胞内胱氨酸释放SHSH环鸟环鸟甘酶甘酶NONO，但，但NONO氧化氧化SHSH。3 3、神经激素激活学说、神经激素激活学说: : RAAS RAAS系统反向调节系统反向调节4 4、自由基氧化自由基氧化NO:NO:其中血管紧张素其中血管紧张素是重要的氧自是重要的氧自由基生产者由基生产者.5 5、低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：、低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体高敏感受体 ( (许多临床支持调高剂量仍然有效许多临床支持调高剂量仍然有效). )Company Logo 尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍 需要增加。 病人再三请求用效果好的或药力更强的 硝酸酯治疗。 运动耐量降低能显示出其失效。硝酸酯耐药性的依据硝酸酯耐药性的依据Company Logo采用间歇疗法：偏心（不