治疗药物监测

1、治疗药物监测 v自自1992年开始应用年开始应用TDX进行治疗药物监测，进行治疗药物监测，参加全军及卫生部治疗药物监测室间质控参加全军及卫生部治疗药物监测室间质控考核，合格率考核，合格率100%。TDM工作与合理用工作与合理用药咨询服务相结合，为临床制订个体化用药咨询服务相结合，为临床制订个体化用药方案提供依据，推动了合理用药工作的药方案提供依据，推动了合理用药工作的深入开展。深入开展。我院TDM开展情况常规开展了地高辛、环孢菌素常规开展了地高辛、环孢菌素A A、FK506FK506、茶碱、茶碱、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、甲氨喋呤等卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、甲氨喋呤等 定义通过灵敏可靠

2、的方法，检测病人血通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性安全性TDM的定义靶浓与血浓关系血浓与药效药效取决于靶浓药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比(受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡血药浓度与药效一、一、TDMTDM的原理和基础的原理和基础！游离型药物才有药理作用药效与游离浓

3、度药效与游离浓度举例：如在肝硬化患者体内，奎尼丁的游离型药物浓度可增加3倍，但是总药物浓度变化并不明显。 克服游离型药物浓度测定上的困难 （一）血药浓度与药效呈直接关系（一）血药浓度与药效呈直接关系 药理效应强度和血药浓度的线性关系药理效应强度和血药浓度的线性关系BCAElg （二）药效滞后于血药浓度（二）药效滞后于血药浓度 药理效应血药浓度滞后环药理效应血药浓度滞后环原因原因1.1.药物向效应部位分药物向效应部位分布需要一定的平衡时间布需要一定的平衡时间2.2.药物的间接作用药物的间接作用v 苯妥英钠血药浓度苯妥英钠血药浓度(ug/ml)(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系血药

4、浓度10202030304040临床效应有效眼球震颤运动失调精神异常血药浓度5010025035040055085080011001250150016001800临床效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒死亡v 阿司匹林血药浓度阿司匹林血药浓度(ug/ml)(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系（三）不同血药浓度表现出不同药效（三）不同血药浓度表现出不同药效二、TDM的临床指征v在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。v血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。v一个良好的临床指标总是优于血药浓度监一个良好的临床指

5、标总是优于血药浓度监测。测。病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？ 药效是否不易判断不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？药动学参数药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测不可预测？疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临显著改变临床决策并提供更多的信息床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDMTDM将是合理和有意义的。将是合理和有意义的。哪些药物需要哪些药物需要TDMTDM？一、治疗指数低、

6、毒性大、安全范围较窄的药物一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物 如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。 地高辛的有效血药浓度为 0.82.0ng/mL，但是超过2.0ng/mL 则可出现中毒症状。二、体内消除按非线性药动学进行的药物二、体内消除按非线性药动学进行的药物按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系 苯妥英钠、茶碱、水杨酸苯妥英钠、茶碱、水杨酸三、患有肝、肾、心脏等疾病三、患有肝、肾、心脏等疾病 正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化（庆大霉素剂量：（庆大霉素

7、剂量：1.7mg/kg;1.7mg/kg;箭头表示每箭头表示每8h8h静脉注射）静脉注射） 剂量不足？剂量不足？.地高辛地高辛室上性心律失常中毒？中毒？四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物 奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响五、五、 合并用药合并用药六、六、 需要长期用药的患者需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物 较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。 遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异常规监测品种常规监测品种强心苷类强心苷类地高辛、西地兰、洋地

8、黄毒苷地高辛、西地兰、洋地黄毒苷抗癫痫药抗癫痫药卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥免疫抑制药免疫抑制药环孢菌素环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、他克莫司、西罗莫司平平 喘喘 药药茶碱茶碱抗抗 生生 素素万古霉素、氨基糖苷类万古霉素、氨基糖苷类抗肿瘤药抗肿瘤药甲氨蝶呤、阿霉素甲氨蝶呤、阿霉素抗躁狂药抗躁狂药碳酸锂碳酸锂抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁下列情况一般不考虑进行TDM 药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。 有效血药浓度还不明确的药物。 药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。 与作用部

9、位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。 血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。三、TDM的实施TDM流程申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释1、样品性质血浆血浆血清血清全血全血其他：唾液、尿液或脑脊液等其他：唾液、尿液或脑脊液等2、取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。3、测定什么？1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4

10、.对映体的监测4、测定方法 （1）测定方法的要求）测定方法的要求 精密度：精密度： RSD10%好，好，15%可接受，再大不可用可接受，再大不可用 准确度：一般在准确度：一般在80%120%认为可行认为可行 灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。 选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰（2）分析手段的选择）分析手段的选择 经典的化学分析方法经典的化学分析方法 仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、

11、以及各谱法间的联用。间的联用。 一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有不同的实验条件不同的实验条件（3）分析方法的质量控制）分析方法的质量控制4、测定方法(游离药物) 平衡透析法：半透膜，一侧样品，一侧缓冲液，透析后测定缓冲液浓度；适用于测定游离药物浓度较高的药物，费时！存在稀释作用。超滤法：利用离心力强迫游离药物透过半透膜，可能打破蛋白结合平衡。5、结果解释v对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。（1 1） 临床资料的掌握临床资料的掌握分类分类内

12、容内容一般情况年龄、性别、体重、身高诊断所患疾病及主要的临床症状并发症指影响药代动力学参数的疾病肾功能血清肌酐、尿素氮肝功能转氨酶、胆红素、血清蛋白等蛋白结合血清蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸等电解质血清Na+、K+、Ca+、Mg+等浓度，酸碱指标营养状况特别的饮食、静脉营养合并用药影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药物疗效情况治疗效果或不良反应用药情况测定药物的给药方案采样情况采样的准确时间、采样条件（2） 药动学资料的掌握 分类分类内容内容健康人的参健康人的参数数各项药动学参数各项药动学参数病态时的参病态时的参数数各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、各脏器疾患时、烧伤或休克时、

13、肥胖或浮肿时、发热时、血透时的参数发热时、血透时的参数生理变化时生理变化时的参数的参数年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数特殊环境下特殊环境下的参数的参数物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影响下的参数响下的参数（3 3）实测值与预期值比较）实测值与预期值比较比较结果比较结果可能的原因可能的原因实测值预期值实测值预期值是否按照医嘱用药是否按照医嘱用药 制剂的生物利用度偏高制剂的生物利用度偏高 K比预期的小比预期的小 Vd比预期的小比预期的小 实测值预期值实测值预期值是否按照医嘱用药是否按照医嘱用药 制剂的

14、生物利用度偏低制剂的生物利用度偏低 K比预期的大比预期的大 Vd比预期的大比预期的大 有效血清药物浓度范围有效血清药物浓度范围监测药物监测药物有效血浓度有效血浓度中毒浓度中毒浓度万古霉素万古霉素10-20ug/ml10-20ug/ml20ug/ml20ug/ml茶茶 碱碱5 510 ug/ml10 ug/ml15ug/ml15ug/ml苯巴比妥苯巴比妥151540 ug/ml40 ug/ml40ug/ml40ug/ml地地 高高 辛辛0.80.82.0 ng/ml2.0 ng/ml2.0ng/ml2.0ng/ml西西 地地 兰兰0.80.81.2 ng/ml1.2 ng/ml1.5ng/ml1

15、.5ng/ml苯妥英钠苯妥英钠101020 ug/ml20 ug/ml20ug/ml20ug/ml卡马西平卡马西平4 412 ug/ml12 ug/ml12ug/ml12ug/ml丙丙 戊戊 酸酸5050100 ug/ml100 ug/ml环孢菌素环孢菌素A AC0: 150C0: 150400ng/ml400ng/ml；C2: 600C2: 6001200 ng/ml(1200 ng/ml(肾移植肾移植) )C0 400ng/mlC0 400ng/ml100100200ng/ml(200ng/ml(肝移植肝移植) )C2 1500ng/mlC2 1500ng/ml100100300ng/ml

16、(300ng/ml(骨髓移植骨髓移植) )100100200ng/ml(200ng/ml(肾病综合症肾病综合症) ) 他克莫司他克莫司5 515n15n/ml(/ml(肾移植肾移植) )4 412 ng/m(12 ng/m(肝移植肝移植) )西罗莫司西罗莫司4 48 n8 n/ml(/ml(肾移植肾移植) )甲氨蝶呤甲氨蝶呤24h 40umol/L24h 40umol/L，48h 0.5umol/L48h 0.5umol/L，72h 0.05umol/L72h 10 umol/L10 umol/L持续超过持续超过48h48h，产，产生的不良反应常不可逆生的不良反应常不可逆v有效血药浓度范围是一

17、个统计学结论统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并并不适用于每个人和每一个具体情况不适用于每个人和每一个具体情况。v比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。四、万古霉素血药浓度监测1997年日本发现中敏金葡菌1996年国内上市1958年上市1956年问世随后耐药金葡菌随后耐药金葡菌9株株我国药监局批准上市我国药监局批准上市FDA批准上市批准上市在印尼东方链霉菌发酵后提取在印尼东方链霉菌发酵后提取万古霉素的体内代谢过程吸收(生物利用度) A腹腔注射：38%口服：几乎不吸收代谢 M体内基本不代谢分布 D蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg脑膜无炎症：0-4mg/L脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除 E肾清除率为1.091.37 mL/(kgmin)90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除消除半衰期(h)正常肾功能儿童早产儿肾衰4-65-114.3-21.6延长万古霉素治疗药物监测万古霉