莫匹罗星的细菌耐药性进展

1、莫匹罗星的细菌耐药性进展摘要：莫匹罗星自1985年上市以来在全世界得到了广泛应用，但随之也带来了不断上升的耐药性问题。本文就莫匹罗星的药理作用机理，不良反应，耐药性的种类，临床发生情况以及可以采取的应对措施进行了总结。关键词：莫匹罗星，耐药，MRSA，多粘菌素B，杆菌肽莫匹罗星（Mupirocin），又名假单胞菌酸A，作为一种比较理想的皮肤表面抗菌制剂在1985年由葛兰素史克以“百多邦”（Bactroban）为商品名推向市场。美国FDA在1987年批准该药在美国上市使用。我国是在1993年批准中美史克制药生产和销售该药品。国外其它以莫匹罗星为主要活性成分的药品商品名还有Centany，Bact

2、oderm (印度尼西亚, 以色列)，Eismycin (德国)，Mupiderm (法国)。其它国外主要生产厂商有Johnson and Johnson Medical Inc，Pharma Pac，Allscripts Healthcare Solutions，Physicians Total Care，Southwood Pharmaceuticals Inc，Clay-Park Laboratories Inc，Teva Pharmaceuticals USA，Prescript Pharmaceuticals等公司。现在莫匹罗星已在全球九十多个国家使用。莫匹罗星的主要制剂有2莫匹罗星

3、钙霜剂（主要成分为：2.15莫匹罗星钙，相当于2莫匹罗星；苯甲醇；聚西托醇1000；十六醇；十八醇；黄原胶；苯氧乙醇；石蜡油；纯化水）和2莫匹罗星软膏剂（主要成分为2莫匹罗星和聚乙二醇）两种。每支软膏装量有1g，15g，22g，30g四种规格。莫匹罗星主要用于预防和治疗革兰氏阳性致病菌，特别是金黄色葡萄球菌，包括甲氧西林耐药型金黄色葡萄球菌（MRSA）以及链球菌造成的皮肤细菌感染。我国国内批准使用的适应症为“主要用于各种细菌性皮肤感染的局部治疗，如：脓胞疮、疖病、毛囊炎等原发性皮肤感染，及湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性感染的治疗”。在国外，莫匹罗星大量被用于未列入适应症的鼻腔

4、MRSA的清除，以降低外科手术病人、腹透病人等的感染危险性。莫匹罗星上市二十多年来，由于其独特的抗菌作用机理，迅速成为皮肤科局部抗菌治疗的首选药物，其疗效得到了广大医生和患者的认可。但是，和绝大多数抗生素一样，莫匹罗星同样也没有摆脱耐药性的困境。随着全球性的上市销售，特别是作为OTC药物的广泛使用，对莫匹罗星耐药性的问题更应该引起足够的重视，值得广大医务人员的关注，本文就莫匹罗星的理化性质以及在临床应用中的不良反应和耐药性问题进行探讨和总结，供广大医务人员和患者参考，以促进正确用药、合理用药，控制耐药菌的产生和蔓延，延长抗生素药物的使用寿命，更好地预防和治疗细菌感染性疾病。一莫匹罗星化学性质和

5、药理作用莫匹罗星，又名假单胞菌酸A，是在1971年1从荧光假单胞菌中分离得到的一种细菌代谢产物，其化学名为：9-4-5-(2,3-环氧-5-羟基-4-甲基己基)-3,4-二羟基四氢吡喃-2-基-3-甲基丁-2-烯酰氧壬酸，分子式为C26H44O9，分子量500.63，化学结构式如下：莫匹罗星抗菌作用的主要机理为抑制细菌，如金黄色葡萄球菌等的蛋白质合成过程。莫匹罗星侧链在立体结构上与异亮氨酸（Ile）有相似性，能与细菌细胞内的异亮氨酸tRNA合成酶的Ile结合部位进行竞争性结合，形成可逆性复合物，阻止其与Ile的进一步组合，使细胞内含有Ile的tRNA耗尽，从而影响或终止细菌体内的蛋白质合成。由

6、于莫匹罗星与其他抗生素的抗菌作用机制不同，所以其与其它抗生素之间无交叉耐药。并且，由于莫匹罗星与哺乳动物异亮氨酸tRNA合成酶的结合力较低，因此对人和动物的毒性较小。莫匹罗星进入人体后，在体内的半衰期很短，会被很快分解成无活性的单胞酸，临床上一般只采用局部外用给药方式。体外抑菌试验表明，莫匹罗星对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌等革兰氏阳性菌有较高的抗菌活性。对常见的导致皮肤感染的金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.0150.06g/ml，最小杀菌浓度为16g/ml，对多种抗生素有耐药性的金黄色葡萄球菌株，仍显示较强的敏感性2。莫匹罗星对铜绿假单胞菌等大多数的革兰氏阴性菌不敏感，仅对百日

7、咳杆菌，淋病奈瑟菌，脑膜炎奈瑟菌等少数革兰氏阴性菌较敏感。对正常皮肤表面寄生的微球菌属、棒杆菌属和丙酸杆菌属有微弱的抑制作用。对厌氧性链球菌、肠球菌、厌氧菌、真菌、沙眼衣原体均无作用3。人体完整皮肤对莫匹罗星的全身吸收很小。将14C-标记的莫匹罗星软膏涂抹于正常男性志愿者的前臂24小时后未检测到全身性吸收（ 512mg/ml）两类8。通常，低浓度耐药菌仍可以通过加大莫匹罗星的浓度而控制细菌的生长繁殖。而高浓度耐药菌则莫匹罗星对其无效，需要单用或复合使用其它类型的抗生素才能抑制细菌生长和繁殖。1.耐药性产生机理通过对莫匹罗星耐药菌的遗传基因特征和异亮氨酸tRNA合成酶结构的分析证明，低浓度耐药菌

8、（MuL）通常是与细菌染色体ileS基因的点突变有关9,10；而高浓度耐药菌则与质粒介导的mupA基因有关，该质粒携带了编码另一种异亮氨酸tRNA合成酶基因，使得耐药菌体内能够同时合成两种形式的异亮氨酸tRNA合成酶，而莫匹罗星对由质粒编码的异亮氨酸tRNA合成酶无抑制作用10，11，12。莫匹罗星的抗菌活性是通过抑制Ile和氨酰tRNA合成酶的结合而发挥作用的。其与氨酰tRNA合成酶的结合位点跨越了酶和Ile的结合位点和酶与ATP的结合位点13（图1），实际上起到了一个双功能抑制剂的作用。任何与酶这部分构象有关的突变都会影响到莫匹罗星的抗菌活性。细菌对低浓度莫匹罗星的耐药性就是由编码异亮氨酸

9、tRNA合成酶的染色体ileS基因的一个或多个位点的单个氨基酸突变造成的。例如，在韩国分离得到的21株MuL耐药菌都是属于V588F突变株14，其突变位点位于氨酰tRNA合成酶保守序列KMSKS附近。有数据表明，突变位点的数目与该耐药菌的抗性大小呈正相关。低浓度莫匹罗星耐药性属于诱导型耐药性，可由莫匹罗星诱导产生，其具有稳定、不会转移到别的菌株的特点。图1 tRNA莫匹罗星氨酰tRNA合成酶结合示意图（改绘自Science15）与低浓度耐药机理完全不同的是，莫匹罗星高浓度耐药性是与耐药菌中携带的耐药质粒有关。各地区分离到的与高浓度耐药性相关的MuH质粒的大小各不相同，其大小为几十kb左右，主要

10、都携带了编码异亮氨酸tRNA合成酶的mupA核心基因。MuH质粒的mupA核心基因非常保守，其外围序列却具多样性。这些外围序列通常是与多重耐药性有关，例如，25kb的质粒只携带了mupA基因16，而另一41.4kb的质粒则同时携带了耐甲氧苄啶、四环素、镉和莫匹罗星的基因17。典型的mupA基因开放阅读框长30272bp，编码了一条1024个氨基酸残基的多肽链。mupA基因编码的tRNA合成酶与细菌染色体基因编码的异亮氨酸tRNA合成酶在氨基酸序列结构上有很大的差异，它们之间只有30的相似性12；两者的DNA序列也只有57的相似度，说明其可能完全来自于不同的细菌，很可能这种抗性质粒在莫匹罗星上市

11、之前就在自然界中存在18。MuH质粒可以通过接合的方式在金黄色葡萄球菌内部以及在表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌之间相互转移19。韩国研究人员的研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）中携带的MuH质粒的比例要比金黄色葡萄球菌携带的比例高14。在质粒的传播扩散过程中，CoNS很可能充当了MuH质粒的储存库作用。CoNS也可能是从另一种细菌（例如复合感染假单胞菌的溃疡）获得了mupA基因18。体外试验测定为MuL的菌株并不意味着感染这种菌株的患者就一定能容易治愈。有一位患者所携带的莫匹罗星耐药菌株在体外很容易被控制，好像是属于MuL型，但事实上却在这位患者体内持续存在了2年多20。这种现象可能可以用

12、Driscoll等21的研究结果来加以解释。自然界中存在的mupA基因本身就存在着基因的多样性。Driscoll等发现有一种mupA基因由于一对碱基的缺少而发生了移码突变，造成了mupA基因的暂时失活，在表型上表现为对莫匹罗星敏感。但是，带有这种质粒的菌株在接触到莫匹罗星后却能以非常高的频率（10-6）突变修复这种移码突变，迅速恢复为MuH型菌株。鉴于这种假“敏感型”菌株的危险性，作者戏称其为“披着羊皮的狼”，应特别在临床治疗过程中引起注意。一般认为，莫匹罗星耐药菌中的mupA基因是由MuH质粒携带的。但Ramsey等22和Fujimura等23都报道了在细菌染色体上找到了低浓度耐药性相关的m

13、upA基因。Udo等24则报道了在细菌的染色体上存在有与高浓度耐药性相关的mupA基因。目前，尚不清楚它的来历、与MuH质粒携带的mupA基因之间的相似程度以及对临床治疗过程的影响。不过，这绝对不是一个好消息，这意味着莫匹罗星高浓度耐药性的传播方式从原来的水平传播方式又增加了一条垂直传播的途径。2.临床耐药状况现在，在世界各地都发现了两种不同类型的莫匹罗星耐药菌存在。研究数据表明，耐药菌的发生率与莫匹罗星的使用频繁程度有着密切联系。随着各地莫匹罗星从上市时作为处方药的销售方式到现在逐渐都转变为OTC药物的销售，耐药菌在世界各地的发生率呈同步增长的趋势。特别是当把莫匹罗星作为一种常规鼻腔MRSA

14、预防和清除的药物使用之后，医院获得性MRSA中莫匹罗星耐药菌的比例更是明显上升。因此，非常有必要重新评估这种大规模使用莫匹罗星预防一般细菌感染的利弊。近年来，莫匹罗星耐药菌在全球各地都呈明显上升的趋势。其中，以上市时间较早的美洲、欧洲等地较为突出。在1995-2004年间，从加拿大32家医院分离到的4980株MRSA25。采用PCR扩增和Southern杂交方法来检测MuH型耐药菌株的mupA质粒基因。共计检测到有198株（占4.0）为MuH型MRSA，396株为MuL型（占8.0）。MuH型MRSA在所有MRSA中的比例从第一个5年（1995-1999年）调查期的1.6（46株）上升到后一个

15、5年（2000-2004年）调查期的7.0（P1024 mg/ml）MRSA。在成功清除宠物狗鼻腔中的耐药菌后，夫妇俩才得以治愈。Weese等57也报道了一个动物医院中MRSA从马向人传播的案例。3.控制耐药性发展的对策从目前的研究来看，限制和减少莫匹罗星的临床使用范围和频率是控制莫匹罗星耐药菌全球性增长的最有效的方法。在美国一家退伍军人医院中58，院方通过严格控制莫匹罗星药品使用的范围，使每千人的处方量从3.0下降为0.1，结果成功地将MuH型耐药菌的发生率从31下降到4，同期，MuL型耐药菌的发生率也从26下降到10。在巴西里约热内卢的一家490张床位的大学医院中59，在1990年到199

16、5年间采用莫匹罗星鼻腔局部外用来清除病人携带或感染的MRSA。结果，在1995年院中病人携带的MRSA有65为莫匹罗星耐药菌。从1996年起院方限制了莫匹罗星的使用范围，只在携带MRSA的病人身上使用，感染病人不再使用莫匹罗星治疗。结果莫匹罗星耐药型MRSA的感染率从1994-1995年的65下降到1999-2000年的15。间断使用药品也能起到控制莫匹罗星耐药菌增长的作用。在荷兰一家采用莫匹罗星预防新生儿中心静脉导管口细菌感染的医院中发现60，莫匹罗星在该院使用5年后分离到的CoNS中，莫匹罗星耐药菌的发生率为42。停止使用5个月，上述比例马上下降到了21，停止常规使用1年后，耐药菌发生率继

17、续下降到了13。国外有学者建议不要采用莫匹罗星来治疗像脓疱病之类的一般性皮肤细菌感染，以减少耐药菌的发生61。虽然莫匹罗星在澳大利亚是作为处方药管理的，但1993年从澳洲西部病人身上分离到的MRSA中有15为MuH型耐药菌62。针对这一严峻局势，澳大利亚卫生部重新颁布了莫匹罗星使用原则，要求在没有实验室检查的情况下，不得使用莫匹罗星；病人使用莫匹罗星的时间不得超过10天；同一病人在一个疗程结束后1个月内不得重复使用莫匹罗星。结果四年后同一地区仅有0.3的MRSA为莫匹罗星耐药菌63。在新西兰，为了控制因大规模不加选择使用莫匹罗星引起耐药菌不断上升的势态，从2000年4月起38，将莫匹罗星重新划

18、归为处方药。对于已经感染莫匹罗星耐药菌病人的治疗，一方面可以采用口服、注射等全身给药方式，使用其它敏感抗生素进行治疗，另一方面，也可以采用其它耐药菌敏感的局部抗生素制剂进行替代治疗。Dawson等64报道了连续5天局部使用多粘菌素B-杆菌肽软膏和褐霉素软膏在6位患者和4位医务人员的鼻腔和伤口成功清除了莫匹罗星耐药型MRSA。在一起24人爆发莫匹罗星耐药菌感染的病例中65，采用二氯苯氧氯酚皮肤消毒，杆菌肽软膏、褐霉素软膏鼻腔局部使用以及口服利福平、沙星的方法治愈了耐药菌感染。依据抗生素临床使用原则，能够局部用药控制细菌感染时应尽量避免全身用药。并且局部用药品种也一般倾向于不使用临床一线用药。因此

19、，有专家建议应尽量不使用像褐霉素类一线药物来治疗细菌局部感染。Hood等66比较了采用三抗生素软膏（多粘菌素B新霉素杆菌肽软膏，国内称复方多粘菌素B软膏）和莫匹罗星软膏防治伤口细菌感染的治疗效果和不良反应的发生率。结果两者的不良反应发生率类似，治疗效果以三抗生素软膏略胜一筹。Jones等67测定了1997年-2003年期间从美国和澳大利亚多个医院分离得到的200株庆大霉素耐药菌（包括110株金黄色葡萄球菌，50株CoNS，20株大肠杆菌，10株铜绿假单胞菌，10株其它肠杆菌）的抗生素敏感度。结果5的金黄色葡萄球菌和47的CoNS为莫匹罗星耐药菌。这些莫匹罗星耐药菌都对1：100稀释的三抗生素软

20、膏敏感。同时，所有耐莫匹罗星的革兰氏阴性菌也都对三抗生素软膏敏感。有数据表明，三抗生素软膏清除人体皮肤表面寄生细菌的能力比莫匹罗星要强68。多粘菌素B清除MRSA的能力要比万古霉素和庆大霉素都强69，据Deguchi等测定70，多粘菌素B在1 mg/ml时就能够杀灭MRSA。因此，为防止和抑制莫匹罗星耐药菌比例的增加，可采用诸如三抗生素软膏等敏感药物来替代或轮换莫匹罗星，用于治疗或清除局部细菌感染。四结语莫匹罗星不失为是一种很好的皮肤表面局部抗菌制剂。但是，随着应用的广泛和使用时间的增加，莫匹罗星耐药菌的数量在全球范围呈不断上升的趋势。为了合理利用和保护宝贵的抗生素资源，必须迅速采取强有力的措

21、施来阻止这种趋势的发展。减少和控制莫匹罗星在临床上的使用频率和范围是最有效的阻止莫匹罗星耐药菌发展的方法。许多国家已经就这方面通过重新将莫匹罗星列为处方药，颁布新的莫匹罗星临床使用原则等手段来降低耐药菌的发生率。绝大多数需要使用莫匹罗星治疗的适应症完全可以使用其它诸如三抗生素软膏等局部外用抗生素制剂来进行治疗。防止抗生素滥用，保护抗生素资源是广大医务工作者责任和义务。只有做到合理用药，才能真正做到安全用药，提高疾病治疗水平。参考文献：1. Fuller AT, Mellows G, Woodford M, Banks GT, Barrow KD, Chain EB. Pseudomonic a

22、cid: an antibiotic produced by Pseudomonas fluorescens. Nature 1971; 234: 416-417.2.宋桂敏，莫匹罗星用于皮肤感染的临床疗效分析，医药导报 1999年第5期第18卷，p350-351.3. Sutherland R, Boon RJ, Griffin KE, Masters PJ, Slocombe B, White AR. Antibacterial activity of mupirocin (pseudomonic acid), a new antibiotic for topical use. Antim

23、icrob Agents Chemother 1985; 27:4958.4.Mosbys Drug Consult, Mupirocin 1847，Elsevier Press，rugConsult/Top_200/Drugs/e1843.html5. Rist T, Parish LC, Capin LR, Sulica V, Bushnell WD, Cupo MA. A comparison of the efficacy and safety of mupirocin cream and cephalexin in the treatment of secondarily infec

24、ted eczema. Clin Exp Dermatol. 2002 Jan;27(1):14-20.6. Praz SM, de Torrent A, Zender H, Schmied E, Schleppy CA, Genn D. Toxic epidermal necrolysis after topical intranasal application of mupirocin. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003 Jun;24(6):459-60.7. Rahman M, Noble WC, Cookson B. Mupirocin-resis

25、tant Staphylococcus aureus. Lancet 1987; ii: 387.8. de Oliveira NE, Cardozo AP, Marques Ede A, dos Santos KR, Giambiagi-deMarval M. Interpretive criteria to differentiate low- and high-level mupirocin resistance in Staphylococcus aureus. J Med Microbiol. 2007 Jul;56(Pt 7):937-9.9. Fujimura, S., Y. T

26、okae, and A. Watanabe. 2003. Isoleucyl-tRNA synthetase mutations in Staphylococcus aureus clinical isolates and in vitro selection of low-level mupirocin-resistant strains. Antimicrob. Agents Chemother. 47: 33733374.10. Udo, E. E., L. E. Jacob, and B. Mathew. 2001. Genetic analysis of methicillin-re

27、sistant Staphylococcus aureus expressing high- and low-level mupirocin resistance. J. Med. Microbiol. 50:909915.11. Hodgson, J. E., S. P. Curnock, K. G. H. Dyke, R. Morris, D. R. Sylvester, and M. S. Gross. 1994. Molecular characterization of the gene encoding high level mupirocin resistance in Stap

28、hylococcus aureus J2870. Antimicrob. Agents Chemother. 38:12051208.12. J Gilbart, C R Perry, and B Slocombe；High-level mupirocin resistance in Staphylococcus aureus: evidence for two distinct isoleucyl-tRNA synthetases. Antimicrob Agents Chemother. 1993 January; 37(1): 323813. Yanagisawa, T., J. T.

29、Lee, H. C. Wu, and M. Kawakami. 1994. Relationship of protein structure of isoleucyl-tRNA synthetase with pseudomonic acid resistance of Escherichia coli. A proposed mode of action of pseudomonic acid as an inhibitor of isoleucyl-tRNA synthetase. J. Biol. Chem. 269:24304 24309.14. Yun HJ, Lee SW, Yo

30、on GM, Kim SY, Choi S, Lee YS, Choi EC, Kim S. Prevalence and mechanisms of low- and high-level mupirocin resistance in staphylococci isolated from a Korean hospital. J Antimicrob Chemother. 2003 Mar;51(3):619-23.15. Laura F. Silvian, et al. Insights into Editing from an Ile-tRNA Synthetase Structur

31、e with tRNA Ile and Mupirocin. Science 285, 1074 (1999)16. Dyke KGH, Curnock SP, Golding M, Noble WC. Cloning of the gene conferring resistance to mupirocin in Staphylococcus aureus. FEMS Microbiology Letters 77 1991: 195-198.17. Udo EE, Pearman JW, Grubb WB. Emergence of high-level mupirocin resist

32、ance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Western Australia. J Hosp Infect 1994; 26: 157-165.18. Cookson BD. The emergence of mupirocin resistance: a challenge to infection control and antibiotic prescribing practice. J Antimicrob Chemother 1998; 41:111819. Udo EE, Jacob LE, Mokadas EM.

33、 Conjugative transfer of high-level mupirocin resistance from Staphylococcus haemolyticus to other staphylococci. Antimicrob Agents Chemother. 1997 Mar;41(3):693-5. 20. Cookson, B. D. (1990). Mupirocin resistance in staphylococci. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 25, 497501.21. Driscoll DG, You

34、ng CL, Ochsner UA. Transient loss of high-level mupirocin resistance in Staphylococcus aureus due to MupA polymorphism. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jun;51(6):2247-8.22. Ramsey, M. A., Bradley, S. F., Kauffman, C. A. & Morton, T. A. (1996). Identification of chromosomal location of mupA gene, e

35、ncoding low-level mupirocin resistance in staphylococcal isolates. AntimicrobialAgents and Chemotherapy 40, 28203.23. Fujimura, S., Watanabe, A. & Beighton, D. (2001). Characterization of the mupA gene in strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus with low level of resistance to mupiroci

36、n. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45, 6412.24. Udo EE, Al-Sweih N, Noronha BC. A chromosomal location of the mupA gene in Staphylococcus aureus expressing high-level mupirocin resistance. J Antimicrob Chemother. 2003 May;51(5):1283-6.25.Simor AE, Stuart TL, Louie L, Watt C, Ofner-Agostini M,

37、Gravel D, Mulvey M, Loeb M, McGeer A, Bryce E, Matlow A; Mupirocin-resistant, methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains in Canadian hospitals. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Nov;51(11):3880-6.26. Annigeri R, Conly J, Vas S, Dedier H, Prakashan KP, Bargman JM, Jassal V, Oreopoulos D. Eme

38、rgence of mupirocin-resistant Staphylococcus aureus in chronic peritoneal dialysis patients using mupirocin prophylaxis to prevent exit-site infection. Perit Dial Int. 2001 Nov-Dec;21(6):554-9.27. Lobbedez T, Gardam M, Dedier H, Burdzy D, Chu M, Izatt S, Bargman JM, Jassal SV, Vas S, Brunton J, Oreo

39、poulos DG: Routine use of mupirocin at the peritoneal catheter exit site and mupirocin resistance: Still low after 7 years. Nephrol Dial Transplant 19 : 3140 3143, 200428. Irizarry L. Rupp J. Griffith J. Frequency of High-Level Mupirocin-Resistant Staphylococcus aureus in a Tertiary Care Facility. A

40、NTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Aug. 1996, p. 1967196829. Vasquez, J. E., Walker, E. S., Franzus, B. W., Overbay, B. K., Reagan, D. R. & Sarubbi, F. A. (2000). The epidemiology of mupirocin resistance among methicillin-resistant Staphylococcus aureus at a veterans affairs hospital. Infection C

41、ontrol and Hospital Epidemiology 21, 45964.30. Jones JC, Rogers TJ, Brookmeyer P, Dunne WM Jr, Storch GA, Coopersmith CM, Fraser VJ, Warren DK. Mupirocin resistance in patients colonized with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a surgical intensive care unit. Clin Infect Dis. 2007 Sep 1;4

42、5(5):541-7.31. Moorhouse, E., Fenelon, L., Hone, R., Smyth, E., McGahon, J. & Dillon, M. (1996). Staphylococcus aureus sensitivity to various antibioticsa national survey of Ireland 1993. Irish Journal of Medical Science 165, 403.32. Schmitz, F., Lindenlauf, E., Hofmann, B., Fluit, A. C., Verhoef, F

43、., Heinz, H. et al. (1998). The prevalence of low- and high-level mupirocin resistance in staphylococci from 19 European hospitals. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 42, 48995.33. Prez-Roth E, Claverie-Martn F, Batista N, Moreno A, Mndez-Alvarez S. Mupirocin resistance in methicillin-resistant S

44、taphylococcus aureus clinical isolates in a Spanish hospital. Co-application of multiplex PCR assay and conventional microbiology methods. Diagn Microbiol Infect Dis. 2002 Jun;43(2):123-8.34. Prez-Roth E, Lpez-Aguilar C, Alcoba-Florez J, Mndez-Alvarez S. High-level mupirocin resistance within methicillin-resistant Staphylococcus aureus pandemic lineages. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Sep;50(9):3207-11.35. Prez-Fontn M, Rosales M, Rodrguez-Car