制药过程-比阿培南

1、比阿培南合成比阿培南合成工艺研究工艺研究报告人：曾垂坤报告人：曾垂坤 组组 员：何珊珊员：何珊珊 许治许治 李向玉李向玉 吴桂兵吴桂兵2比阿培南介绍比阿培南介绍 目录比阿培南介绍比阿培南介绍碳青霉烯类抗生素介绍碳青霉烯类抗生素介绍比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究3比阿培南介绍比阿培南介绍 通用名称：通用名称：比阿培南商品名称：商品名称：安信分子式分子式 ： C15H18N4O4S分子量分子量 ： 350.40形状形状 ： 白色或类白色粉末作用机制：作用机制：抑制细胞壁的形成比阿培南是新的碳青霉烯类药物，具有广谱的抗菌活性，临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢

2、性感染。4碳青霉烯类药物介绍碳青霉烯类药物介绍 5碳青霉烯类药物介绍碳青霉烯类药物介绍 1.亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司在1979年研制成功。2. 美罗培南是由日本住友制药公司与英国I-CI 制药公司开发，1994年在意大利上市。1999年进入我国市场，是国家医保乙类用药。3.帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市。2002年在中国上市。4.比阿培南 是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素，于2002年11月在日本上市。2008年先声药业在中国首家上市，商品名：安信，是国家医保乙类用药。6碳青霉烯类药物介绍碳青霉

3、烯类药物介绍 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型-内酰胺抗生素，因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对-内酰胺酶高度的稳定性。7比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 一、逆合成分析一、逆合成分析8比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 二、后环合法路线二、后环合法路线(a):(

4、i-Pr)2NEt,MeCN, -5 0C ;(b):H2(4kg/cm3),10Pd-C, THF-H2O(1:1),rt ;(c): EtOCH =NH2Cl,0.1 M phosphate buffer (pH7.0);lMNaOH,0 ;(d):HP-40 column, acetone-H2O(3:97); e:lyophylization J. Org. Chem. 1992,57(15):42434249先合成侧链双五元环中的一个吡唑烷2，然后与母核1缩合得到中间体3，再经过钯碳催化氢化脱去对硝基苄基和两个对硝基苄氧羰基，再进行第二个五元环的环合得到目标产物比阿培南（化合物4）。

5、此路线的优势是路线短，但由于后合环的收率较低，造成母核损失较大，成本过高。9比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究三、侧链对接法路线三、侧链对接法路线J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149i:(i-Pr)2NEt,MeCN,acetone,DMF;ii:Zn dust,0.35M phosphate buffer solution(pH5.6).先合成双五元侧链2，再与母核1缩合得到中间体3，再经过脱去对硝基苄基保护基得到目标产物比阿培南（化合物4）。整个反应过程条件温和，没有使用高毒溶剂，在工艺上实现容易，与前一条路线相比，虽然路线加长了，但由于母核的收率很高，

6、故成本降低很多，很容易实现工业化10比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究四、比阿培南母核合成工艺四、比阿培南母核合成工艺1.分子内卡宾插入反应路线1J.Org.Chem,1992,57,4243-4249. 2精细与专用化学品2012年20卷8期：28-3511比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究四、比阿培南母核合成工艺四、比阿培南母核合成工艺反应条件：a:Zn dust,THF；b:imidazole,THF,rt;c:10% citric acid, rt;d:Mg(O2CCH2CO2PNB)2, MeCN,60；e:concd. HCl,MeOH,rt;f:p-C12H25C6H

7、4SO2 .N2-,Et3N,MeCN,rt;g:(C7H15CO2)2Rh,EtOAc,80；h:ClP(O)(OPh)2,(i-Pr)2NEt,MeCN,-10.1J.Org.Chem,1992,57,4243-4249. 2精细与专用化学品2012年20卷8期：28-351.分子内卡宾插入反应路线通过Reformasky反应引入1-甲基，在碱性条件下得到羧酸，然后与丙二酸单对硝基苄酯镁盐反应得到对硝基苄酯，再与重氮酸盐作用生成重氮化合物，通过分子内卡宾插入反应实现环合，该方法的优点是反应条件温和，容易制备，缺点是合成路线长，总收率低于50%。12比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究

8、四、比阿培南母核合成工艺四、比阿培南母核合成工艺2.分子内Dieckmann缩合反应路线J.Org.Chem.1995,60,1096-109713比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 四、比阿培南母核合成工艺四、比阿培南母核合成工艺2.分子内Dieckmann缩合反应路线以保护的乙酰氧氮杂环丁酮为原料，采用手性辅助剂，通过立体选择性的Reformasky反应在锌粉催化下得到-甲基异构体，在低温强碱作用下溴乙酸烯丙酯反应转化为烯丙酯，反应后加入磷酸盐缓冲液处理，反应温和，在强碱三甲基硅基氨基钠的作用下进行分子内Dieckmann环合反应，经二苯邻酰氯对羰基活化，一步即可环合得到母核。其总收

9、率为56%J.Org.Chem.1995,60,1096-1097(a)cyclohexanone ,TsOH,PhCH3;(b)CH3CHBrCOBr,Pyridine,PhCH3;(c)Zn dust,THF;(d)BrCH2CO2CH2CH=CH2,THF,NaN(TMS)2,-50;(e)phosphate buffer (pH7.0),NaN(TMS)2,TMSCl,(PhO)2P(O)Cl14比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 五、含硫双五环侧链的合成五、含硫双五环侧链的合成1. 以1，2一二(叔丁氧羰基)水合肼为原料路线(a)NaH,DMF (b)PMBSLi,THF; H

10、Cl,DCM(c)MeOCH=NH2Cl,pH=9(d)TFA,TfOH,MeOPh以1,2-二（叔丁氧羰基）水合肼为原料，经环合、去保护基后得到吡唑烷、再经环合，最后在酸性条件下去掉保护基得到中间体，所需试剂大多需进口，价格昂贵，中间体总收率仅为8%1Tetrahedron Letters,1987,28(52):6625-6628 2广州化工 2011年39卷15期：43-4615比阿培南合成工艺研究比阿培南合成工艺研究 五、含硫双五环侧链的合成五、含硫双五环侧链的合成2.以水合肼为原料路线1J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149 2广州化工 2011年39卷15期：43-46 (a)HCO2Et,EtOH,5;rt,acetone;(b)BrCH2CH=CH2,K2CO3,AcOEt,80(c)HCO2H,80;(d)Br2,LiBr.2H2O,DCM,MeOH,0;(e)K2CO3,EtOAc,40;(f)AcSK,EtOAc,40;(g)KOH,MeOH,0;(h)FeCl3,air,MeOH,rt;(i)浓HCl,MeOH,rt;(j)EtOCH=NH2Cl;KHCO3,H2O,0;(k)(n-Bu)3P,THF,H2O,0.以水合肼为原料，在得到吡唑烷后，经