免疫抑制剂治疗甲状腺眼病

1、免疫抑制剂治疗甲状腺眼病免疫抑制剂治疗甲状腺眼病顾明君顾明君 研究目的和方法研究目的和方法 目的：确定联合疗法的疗效和安全性目的：确定联合疗法的疗效和安全性 设计：设计：随机对照随机对照临床试验临床试验 对象：活动性中重度眼病对象：活动性中重度眼病 分组：配对随机（联合，单药）分组：配对随机（联合，单药） 样本量：每组样本量：每组200例，统计要求例，统计要求184例例 观察时限：观察时限：24周周联合治疗方案联合治疗方案 诱导缓解诱导缓解：大剂量甲强龙加环：大剂量甲强龙加环磷酰胺静滴磷酰胺静滴3-5周期，平均周期，平均4周周 联合维持联合维持：小剂量泼尼松、环：小剂量泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌

2、呤，联合磷酰胺、硫唑嘌呤，联合8周周 减量维持减量维持：小剂量泼尼松、环：小剂量泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤，交替磷酰胺、硫唑嘌呤，交替12周周单药疗法方案单药疗法方案泼尼松口服，梯式递减泼尼松口服，梯式递减大剂量大剂量：4周周 60mg /d,40mg /d 各各2周周中剂量中剂量： 8周周 30mg /d,20mg /d 各各4周周小剂量小剂量：12周周 15mg /d 8周，周，10mg/d 4周周疗效评定疗效评定 显效显效 、有效、无效、恶化、有效、无效、恶化 显效标准：显效标准： 眼病分级减轻眼病分级减轻1级级 临床活动性积分下降临床活动性积分下降2分分 突眼回缩突眼回缩2mm 眼球运

3、动受限幅度减少眼球运动受限幅度减少5o 视力上升视力上升1行行 角膜受累减轻角膜受累减轻1级级结果和讨论结果和讨论试验完成情况试验完成情况观察观察时间时间实际实际受试者受试者累积累积有效例数有效例数 累积退出例数累积退出例数(无效恶化无效恶化/不良事件不良事件)单单药药 6w 12w 20013613613630 (18/12)64 (49/15)联联合合6w12w200184184 18416 (12/4)16 (12/4)两组疗效（）比较两组疗效（）比较(PP(PP分析集分析集) )363660603838343421215 56 62 20 01010202030304040505060

4、60显效显效有效有效无效无效恶化恶化单药单药联合联合两组总有效率两组总有效率68/9268/9274749494686892920 0101020203030404050506060707080809090100100总有效率(PP)总有效率(PP)总有效率(全分析集)总有效率(全分析集)单药单药联合联合不良反应及其导致退出试验发生率不良反应及其导致退出试验发生率353520207.57.52 20 05 5101015152020252530303535发生率（）发生率（）退出率(%)退出率(%)单药单药联合联合临床活动性积分变化临床活动性积分变化5.045.045.095.092.22.2

5、1.621.622.842.843.473.470 01 12 23 34 45 56 6治前治前治后治后下降值下降值单药单药联合联合突眼度变化突眼度变化22.122.1 22.1422.1420.4320.4319.9719.971.671.672.172.170 05 51010151520202525治前治前治后治后缩小值（毫米）缩小值（毫米）单药单药联合联合疗后眼直肌缩小疗后眼直肌缩小1.5-4mm1.5-4mm2.642.643.93.91.461.462.472.472.352.352.452.453.673.673.923.920 00.50.51 11.51.52 22.52.

6、53 33.53.54 4内内单单内内联联外外单单外外联联上上单 单 上上联联下下单单下下联联缩小值缩小值治前高眼压者眼压变化治前高眼压者眼压变化单单 药药联联 合合眼眼 数数142136眼压眼压 前前26.523.8426.54 3.75mm 后后 18.763.1418.593.01降降 停用停用7080眼眼 减少减少3650压压 不变不变306药药 增加增加60治前正常眼压者眼压变化治前正常眼压者眼压变化单单 药药联联 合合眼眼 数数258264眼压眼压 前前17.432.9416.453.18 后后17.473.9416.463.04眼压暂时升高眼压暂时升高9眼眼14眼眼眼压持续升高眼

7、压持续升高4眼眼0眼眼补钾补钾单药单药联合联合甲功亢进甲功亢进6w前前 8冲击冲击 106w后后 6维持维持 6甲功正常甲功正常6w前前 6冲击冲击 86w后后 3维持维持 0-3高血糖发生率高血糖发生率44446060222210102 20 00 0101020203030404050506060高血糖（6w）高血糖（6w）高血糖24w高血糖24w糖尿病24w糖尿病24w单药单药联合联合眼病反跳发生率眼病反跳发生率15%15%和和5%5%15155 50 02 24 46 68 81010121214141616反跳发生率反跳发生率单药单药联合联合血皮质醇（血皮质醇（nmol/Lnmol/

8、L）变化）变化6106106056052102104754750 0100100200200300300400400500500600600700700治前治前治后治后单药单药联合联合结论结论 联合疗法明显优于单药组联合疗法明显优于单药组 诱导缓解强而有力，诱导缓解强而有力，6周大多见分晓周大多见分晓 维持缓解不易反跳，对激素依赖小维持缓解不易反跳，对激素依赖小 短期间断应用激素，负性作用短暂短期间断应用激素，负性作用短暂 高眼压钾代谢紊乱可抵消疗效高眼压钾代谢紊乱可抵消疗效 内分泌科全体医护人员内分泌科全体医护人员 风湿免疫风湿免疫科：张立斌、周凌科：张立斌、周凌 眼科：虞恩琪、韩志明、李由

9、、朱煌眼科：虞恩琪、韩志明、李由、朱煌 超声科：陈腊梅、王志英、姜红超声科：陈腊梅、王志英、姜红 放射科：王晨光、王俭放射科：王晨光、王俭 统计教研室：陆健、贺佳统计教研室：陆健、贺佳致谢致谢研究对象 400例确诊的Graves病 活动性评分3分(七分) 中重度TED TED活动性平分 自发性眼痛 1 活动时眼痛 1 眼睑充血 1 眼睑肿胀 1 结膜充血 1 结膜水肿 1 泪阜水中 1 单药疗法(泼尼松) 60mg,40mg/d 各2周 30mg,20mg/d 各4周 15mg/d 8周 10mg2.5mg/d至10个月 TEDTED严重度指标严重度指标突眼突眼(mm)复视复视视力损害视力损害

10、轻轻1920偶有偶有亚临床亚临床中中2123经常经常0.50.8重重23持续持续35mmHg或伴杯/盘比增大 视野损害 视力0.3 角膜穿孔 高度近视 妊娠、哺乳妇女 其他严重疾病疗效评定时间 6周中期评估,无效恶化退出 12周评估 24周评估 随访总12个月不良反应不良反应单药单药联合联合发生率发生率35%(70/200)20%(40/200)导致退出率导致退出率2%(4/200)7.5%(15/200)不良反应暴露性角膜炎及视力变化暴露性角膜炎及视力变化单单 药药联联 合合角膜炎角膜炎 (眼数眼数)224236 治愈治愈 (眼数眼数)204220 好转好转 (眼数眼数)2016视力改善视力改善0.130.08 (208眼眼)0.180.12(196眼眼)角膜炎甲状腺及胫前粘液肿变化甲状腺及胫前粘液肿变化单单 药药联联 合合甲甲 状状 腺腺 肿肿缩小缩小缩小缩小甲功正常者甲功正常者ATDATDTPOAb 前前46.912.846.810.9 (%) 后后25.811.422.58.4TRAb 前前55.69.456.911.8 (%) 后后