凝血异常与DIC

1、凝血异常与凝血异常与DICDIC内容提要内容提要u 凝血系统基础知识凝血系统基础知识1u 弥散内血管内凝血（弥散内血管内凝血（DICDIC）2凝血系统基础知识凝血系统基础知识出血出血血栓血栓出血出血血小板活化血小板活化凝血反应凝血反应血管应激反应血管应激反应纤维蛋白形成纤维蛋白形成止血止血黏附聚集黏附聚集 释放反应释放反应内皮细胞损伤内皮细胞损伤 血管收缩血管收缩TXA2 PF3 5HTTF vWF ET NO血管损伤血液外流或血液自发性渗出血管损伤血液外流或血液自发性渗出正常的止血机制正常的止血机制 - 3个时相个时相123血小板机制血小板机制1) 1) 维持维持血管壁血管壁的完整性，毛细血

2、管通透性的完整性，毛细血管通透性 2) 2) 粘附、聚集粘附、聚集在血管破损处，形成在血管破损处，形成白色血栓白色血栓 3) 3) 释放活性物质释放活性物质，促进血小板聚集，促进血小板聚集(ADP,ATP,PF4(ADP,ATP,PF4等等) )，增强血管收缩（，增强血管收缩（TXA2,5-HTTXA2,5-HT等）等） 4) 4) 提供膜磷脂表面（提供膜磷脂表面（PF3)PF3)，提供，提供凝血反应凝血反应介质介质 5) 5) 促使血块收缩（血栓收缩蛋白）形成稳固血栓促使血块收缩（血栓收缩蛋白）形成稳固血栓 凝血过程凝血过程Coagulation Pathway凝血活酶凝血活酶 凝血酶凝血酶

3、纤维蛋白纤维蛋白内源性凝血途径内源性凝血途径延长延长常见于参与内源性常见于参与内源性凝血系统的凝血因子缺凝血系统的凝血因子缺乏，如血友病、乏，如血友病、DICDIC、严、严重肝病等重肝病等APTT外源性凝血途径外源性凝血途径PT延长延长常见于参与外源性凝常见于参与外源性凝血系统的凝血因子缺乏，血系统的凝血因子缺乏，如遗传或获得性如遗传或获得性I I、IIII、V V、X X缺乏、严重肝病、缺乏、严重肝病、DICDIC等。等。监测双香豆素类双香豆素类口服抗凝药的首选指标共同途径共同途径TTFIBAPTTPT DVT/PE3P（plasma protamine paracoagulation te

4、st） BT PltBT PltBT PltBT Plt一期止血缺陷一期止血缺陷单纯血管通透性和脆性增加单纯血管通透性和脆性增加所致的所致的血管性紫癜血管性紫癜 血小板数量血小板数量减少减少血小板数量血小板数量增多增多血小板功能血小板功能异常异常某些某些凝血因子严重缺乏凝血因子严重缺乏vWD、无、无FIB Tests of thrombus and haemostasisTests of thrombus and haemostasisXIII XIII 二期止血缺陷二期止血缺陷 ?FDPs D-DFDPs D-DFDPs D-DFDPs D-D纤溶活性正常出血症状与纤溶症无关原发性纤溶原发性

5、纤溶肝病，手术出血，重型DIC，纤溶早期继发性纤溶继发性纤溶DIC，动、静脉血栓，溶血栓治疗继发性纤溶继发性纤溶DIC，溶血栓治疗纤溶亢进筛检纤溶亢进筛检假假+假假-常见常见现代概念现代概念两个凝血两个凝血途径途径的作用有别于传统的作用有别于传统概念概念 生理止血生理止血的凝血的凝血过程：过程： 外在外在凝血凝血途径负责启动途径负责启动 截短的（以截短的（以FXI为起点）内在为起点）内在凝血凝血途径参与途径参与 放大和扩布放大和扩布 病理病理条件下的条件下的血栓形成：血栓形成： 外在凝血途径负责启动血栓形成外在凝血途径负责启动血栓形成 全程的（以全程的（以FXII为起点）内在凝血途径为起点）内

6、在凝血途径 接触激活物旁接触激活物旁FXII、FXIIa旁旁FXII和和FXIa旁旁FIX 作用作用，促进促进血栓增长与稳固血栓增长与稳固 （Versteeg HH, et al. 2013） 在生成组织因子（在生成组织因子（TF ）的细）的细胞表面进行胞表面进行在生成在生成TF细胞与血小板相细胞与血小板相互作用互作用在活化的血小板表面进行在活化的血小板表面进行 现代凝血现代凝血学说学说-基基于细胞凝于细胞凝血模式血模式（Cell-Based Coagulation Model) Hoffman M, 2003; Riddel JP, et al. 2007启动期启动期放大期放大期扩布期扩布期

7、终止期终止期在血管内皮细胞（在血管内皮细胞（VEC）表面）表面进行进行DICdisseminated intravascular coagulationu 一种发生在感染、外科手术或创伤、恶性肿瘤、产科意外等许多疾病基础许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统激活凝血系统，导致全身微血栓微血栓形成，凝血因子被大量消耗凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征。 发病早期凝血系统功能亢进，高凝状态/血小板聚集和血栓形成;其后消耗大量凝血因子；继发性纤溶亢进。 临床表现为出血、栓塞、微循环障碍及溶血等。 诊断根据病人的临床资料和实验室检查综合判断。概概 述述感染感染：主要病因

8、，如革兰阴性杆菌败血症，重症肝炎，流行性出血热等严重感染恶性肿瘤恶性肿瘤：占DIC的24-34%，常见如APL，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肝癌等肿瘤病理产科病理产科：占DIC的4-12%，如羊水栓塞，胎盘早剥，重症妊娠高血压综合征、死胎滞留、子宫破裂、前置胎盘病病 因因病病 因因手术及创伤手术及创伤：富含TF的器官如脑、前列腺、子宫、胎盘手术等，大面积烧伤，严重挤压伤，骨折、毒蛇咬伤医源性疾病医源性疾病：药物、放化疗、手术、不正常的医疗操作全身各系统疾病全身各系统疾病：恶性高血压、肺心病、ARDS、SLE、重症肝炎、急进性肾炎、糖尿病酮症酸中毒，GVHD等发病机制及表现发病机制及表现组织损伤组

9、织损伤血管内皮损伤血管内皮损伤-炎症介导的炎症介导的TFTF异常表达释放是异常表达释放是DICDIC的的始动因素始动因素-凝血酶与纤溶酶的形成是凝血酶与纤溶酶的形成是DICDIC的两个的两个关键机制关键机制-炎症与凝血系统相互作用，形成恶性循环导致炎症与凝血系统相互作用，形成恶性循环导致DICDIC出血是最常见出血是最常见的临床表现的临床表现临床表现临床表现局部缺血局部缺血是最早期的症状临床表现临床表现微血管病性溶血微血管病性溶血破碎红细胞临床表现临床表现微血栓形成微循环障碍器官功能衰竭 临床表现临床表现诊诊 断断基础疾病基础疾病22项临床表现项临床表现 多发性出血多发性出血 不能解释的休克不

10、能解释的休克 多发性微血管栓塞多发性微血管栓塞 抗凝治疗有效抗凝治疗有效实验室指标实验室指标实验室指标实验室指标p 同时有下列三项以上异常：同时有下列三项以上异常： 血小板血小板10010010109 9L L或进行性下降（肝病、白血病患或进行性下降（肝病、白血病患者者505010109 9L L） 血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原含量（含量（FIBFIB）1.5g/L1.5g/L或进行性下降，或进行性下降，或或4g/L4g/L（白血病等肿瘤（白血病等肿瘤1.8g/L1.8g/L，肝病，肝病1.0g/L1.0g/L） 3P3P试验试验阳性或阳性或FDPFDP20mg/L20mg/L（肝病（肝病 F

11、DP FDP60mg/L60mg/L）或）或D-D-二聚体二聚体升高或阳性升高或阳性 PTPT缩短或延长缩短或延长3 3 秒以上（肝病延长秒以上（肝病延长5 5秒以上），或秒以上），或APTTAPTT缩短或延长缩短或延长1010秒以上秒以上p 疑难或特殊病例有下列一项以上异常：疑难或特殊病例有下列一项以上异常： 纤溶酶原含量及活性减低纤溶酶原含量及活性减低200mg/L200mg/L ATAT含量及活性降低含量及活性降低60%60%及及vWFvWF水平降低（不适于肝水平降低（不适于肝病）病） 血浆血浆FF：C C活性活性50%50%（促凝活性被消耗）（促凝活性被消耗） 血浆凝血酶血浆凝血酶-

12、-抗凝血酶复合物（抗凝血酶复合物（TATTAT）或凝血酶原碎片）或凝血酶原碎片1+21+2（F F 1+2 1+2 ）升高）升高 血浆纤溶酶血浆纤溶酶- -纤溶酶抑制物复合物（纤溶酶抑制物复合物（PICPIC）升高）升高 血血( (尿尿) )纤维蛋白肽纤维蛋白肽A A（FPAFPA）升高）升高实验室指标实验室指标显性显性DIC（失代偿性）（失代偿性）0Plt(109/L）12310010050sFMC/FDP未增高未增高中度增高中度增高重度增高重度增高PT未延长延未延长延长长6s延长延长3-6sFg(g/L)1.01.0原发疾病原发疾病无无有有积积分分累计积分诊断累计积分诊断5，显性，显性DI

13、C100100sFMC/FDP正常正常降低降低PT未延长或延长未延长或延长3s易致易致DIC的原发疾病的原发疾病无无有有累计积分诊断：累计积分诊断：判断病情进展情况判断病情进展情况进行性下降进行性下降稳定稳定上升上升-1稳定稳定进行性延长进行性延长增高增高稳定稳定进行性增高进行性增高AT正常正常降低降低PC正常正常降低降低TAT正常正常升高升高F1+2、PAP正常正常异常异常积积分分0123DICDIC诊断流程诊断流程 有无导致DIC的基础疾病有无不能用原发病解释的出血、栓塞及脏器功能衰竭等临床表现完善DIC相关实验室检查，并进行动态监测有有根据诊断积分系统给予患者进行评分积分达7分以上诊断诊

14、断DICDIC，进一步进行针，进一步进行针对性诊治对性诊治不能诊断为不能诊断为DICDIC，临床密，临床密切观察切观察积分小于5分临床观察临床观察5-7分无无疑诊疑诊DICDIC，需动态观察，需动态观察，重复检查后重新评分重复检查后重新评分鉴别诊断鉴别诊断DICDIC重症肝炎重症肝炎微循环衰竭微循环衰竭早、多见早、多见晚、少见晚、少见黄疸黄疸轻、少见轻、少见重、极常见重、极常见肾功能损伤肾功能损伤早、多见早、多见晚、少见晚、少见红细胞破坏红细胞破坏多见多见（50-90%）罕见罕见F：C降低降低正常正常血小板活化及代谢产物血小板活化及代谢产物增加增加多数正常多数正常FPA明显增加明显增加正常或轻

15、度增加正常或轻度增加D二聚体二聚体增加增加正常正常鉴别诊断鉴别诊断DICDICTTPTTP起病及病史起病及病史多急骤、病程短多急骤、病程短可急可缓、病程长可急可缓、病程长微循环衰竭微循环衰竭多见多见少见少见黄疸黄疸轻、少见轻、少见重重、极常见、极常见F：C降低降低正常正常PC含量和活性含量和活性降低降低正常正常FPA增加增加正常正常F1+2增加增加正常正常vWF裂解酶裂解酶正常正常显著减低显著减低血栓性质血栓性质纤维蛋白血栓为主纤维蛋白血栓为主血小板血栓为主血小板血栓为主鉴别诊断鉴别诊断DICDIC原发性纤溶亢进症原发性纤溶亢进症病因或基础疾病病因或基础疾病种类繁多种类繁多多为手术或产科意外多

16、为手术或产科意外微循环衰竭微循环衰竭多见多见少见少见微血管栓塞微血管栓塞多见多见罕见罕见微血管病性溶血微血管病性溶血多见多见罕见罕见血小板计数血小板计数降低降低正常正常血小板活化产物血小板活化产物增高增高正常正常D二聚体二聚体增高或阳性增高或阳性正常或阴性正常或阴性AT降低降低正常正常TAT和和F1+2增高增高正常正常红细胞形态红细胞形态破碎或畸形破碎或畸形正常正常肝素治疗肝素治疗有效有效无效无效n 常有争议，无固定模式，应个体化。n 治疗DIC的基本原则基本原则：治治 疗疗 积极治疗基础疾病积极治疗基础疾病 加强加强支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗 关于替代治疗可能“火上加油”的说法并无根据

17、。对于血小板（2109/L）和Fibrinogen（30秒，一般情况恶化、出血增加，则应停用肝素给予鱼精蛋白中和体内肝素。鱼精蛋白1mg可中和肝素1mg。纤溶抑制剂纤溶抑制剂 多数情况下纤溶抑制剂应慎用慎用 -纤溶抑制剂阻断DIC代偿机能，妨碍组织灌注恢复。 以下情况可考虑可考虑应用纤溶抑制剂： 伴纤溶亢进的疾病(如APL、羊水栓塞、前列腺癌) 严重出血患者、替代治疗无效，可在肝素抗凝基础 上给以纤溶抑制剂。DICDIC处理要点：处理要点： - -有效控制有效控制APLAPL - -补充凝血因子补充凝血因子 - -血小板维持在高水平血小板维持在高水平 - -低分子肝素：低分子肝素：时机！时机！

18、 - -纤溶抑制剂纤溶抑制剂 关键全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）脓毒症（脓毒症（SepsisSepsis）ARDSARDS多器官功能障碍综合征多器官功能障碍综合征 （MODSMODS）脓毒症性休克（脓毒症性休克（Septic ShockSeptic Shock）重度脓毒症（重度脓毒症（Severe Sepsis)Severe Sepsis) 重症感染的发病过程重症感染的发病过程器官功能障碍器官功能障碍: -动脉氧分压低(氧合指数PO2/FIO2 300) -急性少尿(尿量1.5或APTT60秒) -血小板减少(血小板计数70mmol/L) 组织灌注指标组织灌注指标:

19、高乳酸盐血症(3mmol/L) 血液动力学指标血液动力学指标:低血压(收缩压90mmHg, 平均动脉压40mmHg)合并合并器官功能障碍器官功能障碍低灌注低灌注或低血压或低血压抗生素的作用抗生素的作用- -阻断进展阻断进展全身炎症反应综合症（SIRS）脓毒症（Sepsis）ARDS多器官功能障碍综合征 （MODS）脓毒症性休克（Septic Shock）重症脓毒症（Severe Sepsis)感染感染(Infection)(Infection)抗生素能否有效控制感染抗生素能否有效控制感染DIC?l 各种肿瘤并发DIC的发生率各异，其中腺癌腺癌和血液血液系统恶性肿瘤系统恶性肿瘤发生率最高。各脏器

20、实体肿瘤发生各脏器实体肿瘤发生DICDIC的频度比较的频度比较 肿瘤各期肿瘤各期均可发生DIC ，但晚期多见，尤其是手术、手术、化疗化疗可诱发或加重DIC 慢性慢性DICDIC为肿瘤性DIC的主要临床类型（约65%），且易反复发生；急性DIC相对少见（约35%） 多发性出血多发性出血为主要甚至唯一表现，微循环障碍及脏器功能不全较少发生 并发DIC常常使得肿瘤的治疗更为复杂和困难特点特点l 提高对肿瘤并发提高对肿瘤并发DICDIC的认识，加强早期的认识，加强早期 诊断与防治诊断与防治u 妊娠期多种凝血因子含量及活性增加，抗凝物质减少，纤溶活性降低，表现为高凝状态高凝状态；随着孕期的延长，其程度逐渐增强，至产后才恢复正常。u 妊娠期纤维蛋白原、X等增加较为明显。 -有利于正常生产后的及时止血，但也成为妊娠期DIC多发的基础条件。u 分娩时胎盘绒毛、子宫蜕膜组织中所含的凝血活酶凝血活酶，易于从胎盘经子宫进入母体血循环，从而促进DIC的发生。妊娠期的凝血变化妊娠期的凝血变化产科产科DICDIC病因及发病机制病因及发病机制羊水栓塞羊水栓塞胎盘早剥胎盘早剥宫内死胎宫内死胎感染流产感染流产休克、子痫休克、子痫羊水成分羊水成分蜕膜坏死蜕膜坏死坏死组织坏死组织内毒素内毒素酸中毒酸中毒促凝物质促凝物质进入血液循环进入血液循环血液凝血成分血液凝血成分DIC产科产科DICD