医学专题—NSaid性胃肠道损害课件

1、第一页，共六十七页。NSAID结构式结构式药理特点药理特点抑抑制制PG第二页，共六十七页。NSAID 临床临床(ln chun)应用领应用领域域l短期短期(dun q)服用：服用：l缓解各种疼痛、发热、普通感冒、急性肌肉缓解各种疼痛、发热、普通感冒、急性肌肉骨骼疾病等。骨骼疾病等。l长期服用：长期服用：l风湿病、骨关节炎、原发性痛经等。风湿病、骨关节炎、原发性痛经等。 l心脑血管疾病、老年痴呆、结肠癌的预防。心脑血管疾病、老年痴呆、结肠癌的预防。第三页，共六十七页。l全世界服用全世界服用NSAID：3500万人万人/d。l流行病学调查：流行病学调查：5-50%有消化不良的有消化不良的表现。表现

2、。l就诊：就诊：30%；需住院治疗：；需住院治疗：1.3%，死，死亡率亡率0.11%-0.22%。lNSAID的应用呈现上升趋势的应用呈现上升趋势(qsh)；治；治疗进展不大。疗进展不大。第四页，共六十七页。胃肠道(20%)肝(5%)第五页，共六十七页。l胃肠道是胃肠道是NSAID副作用的主要发生部位。副作用的主要发生部位。l胃肠道是胃肠道是NSAID致命性副作用的常见致命性副作用的常见(chn jin)器官。器官。第六页，共六十七页。NSAID增加增加(zngji)粘粘膜下血管内白膜下血管内白细胞粘附。细胞粘附。离子离子(lz)捕捕获获H+反渗反渗间接作用间接作用直接作用直接作用换制环氧合酶

3、（换制环氧合酶（COX）(Cyclooxygenase)吸收入血吸收入血肠道接触肠道接触全身作用全身作用肠肝循肠肝循环环局部毒性局部毒性第七页，共六十七页。+脂溶性的脂溶性的NSAIDs低低pH下的下的NSAID氧化磷酸化解偶联氧化磷酸化解偶联抑制抑制(yzh)电子传递电子传递消耗消耗ATP通透性通透性增加增加(zngji)局部炎局部炎症反应症反应细胞完整性和细胞间细胞完整性和细胞间完整性破坏完整性破坏第八页，共六十七页。前列腺素前列腺素E2合成合成(hchng)减少减少花生花生(hu shn)四四烯酸烯酸COX1COX2PGG2PGH2PGE2其它其它(qt)产产物物细胞膜磷脂细胞膜磷脂PG

4、E2异构酶异构酶结构型生理性诱导型炎症、肿瘤XX第九页，共六十七页。PGE2胃粘膜上皮细胞胃粘膜上皮细胞粘液粘液(zhn y)、HCO3-粘膜粘膜(zhn m)下血液下血液增加增加直接细胞保护作用直接细胞保护作用H+和其它损伤因素和其它损伤因素X第十页，共六十七页。1、胃和十二指肠、胃和十二指肠(sh rzhchng)3、大肠、大肠(dchng)、肛管肛管4、食管、食管2、小肠、小肠第十一页，共六十七页。第十二页，共六十七页。表表 现现形形 态态病病 生生愈愈 合合发生率发生率NSAID相关性胃、十二指肠损害相关性胃、十二指肠损害(snhi)的两种类型的两种类型急性急性(jxng)（1-2W）

5、慢性慢性(mn xng)（4W）胃窦、体粘膜红斑，表胃窦、体粘膜红斑，表浅糜烂，粘膜下出血。浅糜烂，粘膜下出血。胃窦糜烂、溃疡胃窦糜烂、溃疡十二指肠溃疡、糜烂十二指肠溃疡、糜烂小小(3-5mm)、浅、浅大、深大、深局部作用，局部作用，pH相关相关全身性，全身性，PG相关相关快、无瘢痕快、无瘢痕慢、易发生并发症慢、易发生并发症60-100%5-30%比其它人群高比其它人群高10-30倍。倍。第十三页，共六十七页。l胃胃 病病 在病因作用引起的在病因作用引起的胃粘膜病变胃粘膜病变。 主要表现主要表现(bioxin)为上皮损伤及上皮细胞为上皮损伤及上皮细胞再生。再生。 没有局部胃粘膜炎症或炎症很轻。

6、没有局部胃粘膜炎症或炎症很轻。NSAID胃病胃病(wi bn)第十四页，共六十七页。粘膜损害特征粘膜损害特征l多发性胃、十二指肠粘膜糜烂多发性胃、十二指肠粘膜糜烂(mln)、溃疡。、溃疡。l粘膜活检无炎性细胞浸润。粘膜活检无炎性细胞浸润。 1.40-60%发生在用药后的头三个月内。发生在用药后的头三个月内。第十五页，共六十七页。NSAID胃病胃病(wi bn)粘膜粘膜(zhn m)表表浅病变：糜浅病变：糜烂。烂。NSAID溃疡溃疡(kuyng)NSAID相关性胃十相关性胃十二指肠损害二指肠损害NSAID胃病胃病NSAID溃疡溃疡并发症并发症粘膜表浅病变粘膜表浅病变：糜烂。：糜烂。并发症并发症第

7、十六页，共六十七页。临床表现临床表现l最常见的是消化不良症状最常见的是消化不良症状(约约60%)l上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气饱胀、嗳气(iq)、食欲减退等。、食欲减退等。lNSAID相关性胃溃疡：相关性胃溃疡：10-40%；十二；十二指肠溃疡：指肠溃疡：5-15%。 第十七页，共六十七页。l19% 表现为非溃疡性消化不良。表现为非溃疡性消化不良。l严重时可有腹痛。老年病人有时严重时可有腹痛。老年病人有时(yush)仅以仅以缺铁性贫血就诊缺铁性贫血就诊l大多数没有症状，症状与胃镜下所见不大多数没有症状，症状与胃镜下所见不一致。一致。第十八页，共

8、六十七页。并并 发发 症症l主要为上消化道出血、穿孔及梗阻，主要为上消化道出血、穿孔及梗阻，esp. 出血和穿出血和穿孔。孔。lNSAID使溃疡穿孔的危险性增加使溃疡穿孔的危险性增加5 8 倍倍, 使溃疡使溃疡合并出血的危险性增加合并出血的危险性增加3 5 倍。倍。l大多数无临床症状，而无症状的大多数无临床症状，而无症状的NSAID溃疡更易并发溃疡更易并发(bngf)出血、穿孔。出血、穿孔。l致命性胃肠并发症可能是胃肠粘膜损害的首发表致命性胃肠并发症可能是胃肠粘膜损害的首发表现。现。第十九页，共六十七页。l长期用药者长期用药者l溃疡发病率：溃疡发病率：GUDU。l有出血、穿孔等并发症的溃疡有出

9、血、穿孔等并发症的溃疡50%以上以上为为DU。l并发出血原因并发出血原因(yunyn)：lNSAID溃疡、胃粘膜糜烂。溃疡、胃粘膜糜烂。l原有的无症状溃疡、息肉、憩室。原有的无症状溃疡、息肉、憩室。第二十页，共六十七页。第二十一页，共六十七页。1、胃和十二指肠、胃和十二指肠(sh rzhchng)3、大肠、大肠(dchng)、肛管肛管4、食管、食管2、小肠、小肠第二十二页，共六十七页。l占占NSAID胃肠道不良反应中的胃肠道不良反应中的40%。l服用非选择性服用非选择性NSAID的类风关病人中，的类风关病人中，0.9%出出现严重小肠现严重小肠(xiochng)并发症。并发症。l服选择性服选择性

10、NSAID的病人，胃肠道不良反应可减的病人，胃肠道不良反应可减少少46%。第二十三页，共六十七页。小肠病变小肠病变l糜烂、溃疡糜烂、溃疡(kuyng)、出血、肠腔狭窄和穿孔、出血、肠腔狭窄和穿孔等。等。l很难获得组织结果。很难获得组织结果。l小肠穿孔多由小肠穿孔多由NSAID缓释片引起。缓释片引起。第二十四页，共六十七页。主要主要(zhyo)临床表临床表现现l腹痛、黑便、便血或隐性出血。腹痛、黑便、便血或隐性出血。l小肠狭窄或穿孔。小肠狭窄或穿孔。l腹泻、吸收不良、贫血、蛋白丢失性肠病等。腹泻、吸收不良、贫血、蛋白丢失性肠病等。l一项流行病学资料提示一项流行病学资料提示(tsh)，26%的的N

11、SAID服用者大服用者大便隐血阳性。便隐血阳性。第二十五页，共六十七页。糜烂糜烂(mln)、出血出血小肠溃疡小肠溃疡狭窄狭窄(xizhi)第二十六页，共六十七页。点片状红斑，红点，非特异改变点片状红斑，红点，非特异改变(gibin)淋巴管扩张淋巴管扩张(kuzhng)的白点；的白点； 纵行糜烂，纵行糜烂， 阿扶它样溃阿扶它样溃疡疡第二十七页，共六十七页。 白色瘢痕；白色瘢痕； 出血出血(ch xi)； 膜状狭窄膜状狭窄各种各种( zhn)形态及深度的溃疡形态及深度的溃疡第二十八页，共六十七页。第二十九页，共六十七页。1、胃和十二指肠、胃和十二指肠(sh rzhchng)3、大肠、大肠(dchn

12、g)、肛管肛管4、食管、食管2、小肠、小肠第三十页，共六十七页。lNSAID性大肠、肛管病变少见。性大肠、肛管病变少见。l结肠炎、直肠炎：结肠炎、直肠炎：l类似炎症性肠病的表现：溃疡、出血类似炎症性肠病的表现：溃疡、出血(ch xi)、狭窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。狭窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。第三十一页，共六十七页。l直肠栓剂：其中直肠栓剂：其中10-30%的病人有直肠疼的病人有直肠疼痛、肛门坠胀、水样泻。痛、肛门坠胀、水样泻。l所有所有(suyu)NSAID，包括低剂量阿司匹林，包括低剂量阿司匹林都可引起这些病变。都可引起这些病变。 第三十二页，共六十七页。1、胃和十二指肠、胃和十二指肠(sh

13、 rzhchng)3、大肠、大肠(dchng)、肛管肛管4、食管、食管2、小肠、小肠第三十三页，共六十七页。lNSAID食管损伤少见，急性食管食管损伤少见，急性食管粘膜损伤更少。粘膜损伤更少。l长期应用长期应用NSAID可致食管损害可致食管损害l食管炎、食管溃疡食管炎、食管溃疡(kuyng)。l严重者可造成食管狭窄。严重者可造成食管狭窄。第三十四页，共六十七页。第三十五页，共六十七页。lNSAID使用几小时至几天使用几小时至几天, 就可致胃粘膜就可致胃粘膜形成瘀点、糜烂。形成瘀点、糜烂。l大约大约1 周或更长时间导致急性溃疡周或更长时间导致急性溃疡(kuyng)。l停药后几天对血小板及粘膜前列

14、腺素合成停药后几天对血小板及粘膜前列腺素合成的抑制作用仍存在，而小肠损害可能持续的抑制作用仍存在，而小肠损害可能持续6月月-12月。月。第三十六页，共六十七页。l内镜资料显示内镜资料显示(xinsh): 服用服用NSAID初始初始3 个月个月内内, 有有10% 20% 的患者发生的患者发生GU , 4% 10% 发生发生DU。l溃疡发生的危险性在溃疡发生的危险性在NSAID用药初始用药初始1个个月内最高。月内最高。第三十七页，共六十七页。lNSAID的使用随疗程延长危险性降低的使用随疗程延长危险性降低(jingd)。l有证据显示有证据显示, 重复应用重复应用NSAID后，约后，约90% 的的人

15、会出现不同程度的胃粘膜适应性人会出现不同程度的胃粘膜适应性, 使粘膜损使粘膜损伤逐渐减轻。伤逐渐减轻。l可以产生适应性的可以产生适应性的NSAIDl阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬酸等。阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬酸等。l且不同药物产生的胃适应能力亦不相同且不同药物产生的胃适应能力亦不相同, 以萘以萘普生较弱。普生较弱。第三十八页，共六十七页。lNSAID的胃肠道毒性作用呈剂量的胃肠道毒性作用呈剂量依赖关系。依赖关系。l大多数大多数NSAID在中、低剂量应用在中、低剂量应用时时, 其其OR 在在2 4 之间。之间。 l30mg/d 的阿司匹林仍可导致的阿司匹林仍可导致(dozh)胃肠出

16、血。胃肠出血。第三十九页，共六十七页。l英国一项大宗研究显示英国一项大宗研究显示l目前所有的阿司匹林的用法都可引起溃疡。目前所有的阿司匹林的用法都可引起溃疡。l与阿司匹林的剂型无关：缓释片、肠溶片、普与阿司匹林的剂型无关：缓释片、肠溶片、普通剂型。通剂型。l缓释片、肠溶片引起的小肠损伤缓释片、肠溶片引起的小肠损伤(snshng)多发于远多发于远端小肠。端小肠。第四十页，共六十七页。第四十一页，共六十七页。l药理学上分类相同的药理学上分类相同的NSAID，在胃肠道具有完，在胃肠道具有完全不同的相对危险程度。全不同的相对危险程度。l急性粘膜损伤在非阿司匹林类急性粘膜损伤在非阿司匹林类NSAID较少

17、见较少见, 且且出现较晚。出现较晚。l慢性慢性(mn xng)粘膜损伤在阿司匹林及非阿司匹林类粘膜损伤在阿司匹林及非阿司匹林类NSAID均较常见均较常见.第四十二页，共六十七页。l主要与其对环氧合酶主要与其对环氧合酶(COX) 1、2的抑制作的抑制作用不同有关。用不同有关。l倾向倾向(qngxing)于抑制于抑制COX-1的的NSAID风险更高，风险更高，如阿司匹林。如阿司匹林。l倾向于抑制倾向于抑制COX-2的的NSAID危险性较低，如萘危险性较低，如萘丁美酮丁美酮(昔康类昔康类)。不同不同(b tn)NSAID胃肠毒性作用不同原因胃肠毒性作用不同原因：第四十三页，共六十七页。l特异性抑制特

18、异性抑制COX-2的的NSAID安全性最大：塞来昔布、安全性最大：塞来昔布、罗非昔布等。罗非昔布等。2.与与NSAID的局部毒性作用不同有关：阿司匹林可的局部毒性作用不同有关：阿司匹林可在数分钟后引起在数分钟后引起(ynq)胃粘膜上皮细胞剥落。胃粘膜上皮细胞剥落。第四十四页，共六十七页。lHallas 等报告等报告, 多变量分析多变量分析(fnx)显示每显示每增加增加1 岁岁, NSAID相关性胃肠道并发症相关性胃肠道并发症的危险增加的危险增加4%。lNSAID相关性胃肠损害中，相关性胃肠损害中，60 岁以上岁以上者占者占40%左右。左右。第四十五页，共六十七页。l老年人服用老年人服用NSAI

19、D的机率更高：的机率更高：l英国处方药英国处方药NSAID病人资料病人资料(zlio)显示，显示，60 岁以上者占岁以上者占15%。l上消化道出血的患者中，服用上消化道出血的患者中，服用NSAID的病的病人年龄明显高于普通上消化道出血者。人年龄明显高于普通上消化道出血者。第四十六页，共六十七页。l可能是老年人多存在可能是老年人多存在(cnzi)血管硬化、血管弹血管硬化、血管弹性差，影响溃疡愈合、止血。性差，影响溃疡愈合、止血。l血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低，血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低，使使NSAID在体内蓄积，增加毒性。在体内蓄积，增加毒性。l老年人的老年人的NSAID相关性

20、溃疡常为无痛性。相关性溃疡常为无痛性。第四十七页，共六十七页。(1)、Hp与与NSAID之间没有之间没有(mi yu)协同作用协同作用l服服NSAID者，者，HP感染率感染率(31%)低于非用药者低于非用药者(59%)。lNSAID溃疡并出血者，溃疡并出血者，HP的检出率的检出率(7%)低于非低于非NSAID溃疡组溃疡组(43%)。第四十八页，共六十七页。l长期服用长期服用NSAID的类风关患者，的类风关患者，HP的存在与的存在与粘膜损伤的严重程度无关粘膜损伤的严重程度无关(wgun)。l根除根除HP并不能防止并不能防止NSAID溃疡的复发溃疡的复发, 反而反而可能明显延缓溃疡的愈合。可能明显

21、延缓溃疡的愈合。第四十九页，共六十七页。(2)、Hp和和NSAID之间有协同作用之间有协同作用(zuyng)lHp可使可使NSAID性胃病出血危险性增加性胃病出血危险性增加(高于非感高于非感染者染者2倍倍)l反之，反之，NSAID可加重可加重Hp相关性胃炎相关性胃炎, 增加增加PU及及其并发症的发生率。其并发症的发生率。第五十页，共六十七页。(3)、后期有协同、后期有协同(4w)lHp感染随病程处长，可加重感染随病程处长，可加重NSAID性胃病性胃病(wi bn)。l在发病早期，由于在发病早期，由于Hp炎症引起的胃粘膜血流增炎症引起的胃粘膜血流增加和加和NO增多，使重这种协同作用减弱。增多，使

22、重这种协同作用减弱。第五十一页，共六十七页。第五十二页，共六十七页。l去除危险因素，停用去除危险因素，停用NSAID。lNSAID性胃病性胃病(wi bn)(12周周)lH2-R阻滞剂的经验性治疗：阻滞剂的经验性治疗：(e.g.,西米替丁西米替丁400mg,雷尼替丁雷尼替丁150mg ，法莫替丁，法莫替丁20mg, bid)第五十三页，共六十七页。lPPI (奥美拉唑奥美拉唑20 mg; 兰索拉唑兰索拉唑 30 mg; 雷蓓拉唑雷蓓拉唑20 mg; 潘多拉唑潘多拉唑 40 mg，qd)。l个体化治疗个体化治疗(zhlio)。l米索前列醇疗效并不优于米索前列醇疗效并不优于PPI或或H2RA 。第

23、五十四页，共六十七页。lHp阳性阳性 l有溃疡病史者，应同时根除有溃疡病史者，应同时根除(gnch)Hp.l活动性活动性PU，可停，可停NSAID。l2倍量倍量H2-R阻滞剂治疗，睡前顿服。阻滞剂治疗，睡前顿服。lPPI(同上同上)。l活动性溃疡，不能停活动性溃疡，不能停NSAID。l无论无论Hp阳性否，阳性否，PPI维持治疗维持治疗(同上同上)。第五十五页，共六十七页。5、NSAID性肠病性肠病l停用停用NSAIDs是最根本的措施是最根本的措施(cush)。肠腔有。肠腔有狭窄的可行扩张治疗。狭窄的可行扩张治疗。l抗生素对抗生素对NSAIDs溃疡的愈合是肯定的：四溃疡的愈合是肯定的：四环素，甲

24、硝唑，卡那霉素，新霉素，杆菌肽。环素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，杆菌肽。第五十六页，共六十七页。l牛初乳可预防和减轻吲哚美新引起的小肠粘膜通透性增牛初乳可预防和减轻吲哚美新引起的小肠粘膜通透性增加，减轻实验性小鼠的加，减轻实验性小鼠的NSAID小肠损伤。小肠损伤。l米索前列醇。米索前列醇。第五十七页，共六十七页。第五十八页，共六十七页。NSAID性胃肠道损害的危险因素性胃肠道损害的危险因素 1. 肯定危险因素肯定危险因素 l高龄高龄 (呈线性正相关呈线性正相关(xinggun)， 60) 。l既往有溃疡病史，肝肾功能不全者。既往有溃疡病史，肝肾功能不全者。l合用糖皮质激素。合用糖皮质激素。第五

25、十九页，共六十七页。l合用抗凝药。合用抗凝药。l大剂量大剂量NSAID或多种或多种NSAID合用。合用。l严重全身性疾病严重全身性疾病2. 可能危险因素可能危险因素 l合并合并(hbng)Hp感染感染l吸烟或饮酒吸烟或饮酒第六十页，共六十七页。l需长期需长期(chngq)服服NSAID者。者。l选副作用较轻的药物如布洛芬选副作用较轻的药物如布洛芬(芬必得芬必得) 。l选择性选择性COX-2 抑制剂。抑制剂。l单一用药或小剂量服用，缩短用药时间。单一用药或小剂量服用，缩短用药时间。l与与PPI或米索前列醇合用。或米索前列醇合用。l合并使用米索前列醇合并使用米索前列醇(200ug， tid).第六十一页，共六十七页。l合并使用合并使用