甲磺酸艾日布林

1、FDA批准甲磺酸艾日布林用于转移性乳腺癌FDA批准甲磺酸艾日布林用于转移性乳腺癌，用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者。药品监管部门提示：如发现本网站有任何直接或变相销售处方药行为，请保留证据，拨打12331举报，举报查实给予奖励。11月15日，美国食品药品管理局（FDA）批准Halaven(甲磺酸艾日布林)用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者。目前，FDA批准的用于治疗晚期难治性乳腺癌的药物包括：Xeloda（卡培他滨），用于治疗对紫杉醇和含蒽环类药物的化疗方法具有耐药的乳腺癌；Ixempra(依沙匹隆)，用于治疗使用蒽环类药物、紫杉醇和卡培他滨治疗无效的

2、晚期乳腺癌；联用依沙匹隆和卡培他滨，治疗使用基于蒽环类药物和紫杉醇的化疗无效的晚期乳腺癌患者。 甲磺酸艾日布林是一种从海洋生物海绵Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB的衍生物，是一种具有化学活性的物质。其作用机理可能是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。在接受甲磺酸艾日布林治疗之前，患者应首先接受蒽环类以及针对早期或晚期乳腺癌的基于紫杉烷的化学疗法。一项有762名已发生转移的乳腺癌患者参加的临床试验，证明了甲磺酸艾日布林的安全性和有效性。这些患者均已接受过至少两次针对晚期乳腺癌的化疗。该研究将入选

3、患者随机分为两组，一组接受甲磺酸艾日布林治疗，另一组接受另外一种单一成分的药物治疗。该研究的设计目的是测量患者自开始治疗至死亡的时间长度（总生存时间）。接受甲磺酸艾日布林治疗的患者总生存时间中位值为13.1个月，接受另一种单药治疗的患者总存活时间中位值为10.6个月。FDA药品审评与研究中心肿瘤药物办公室主任、医学博士RichardPazdur说：“已经接受其他疗法的晚期乳腺癌患者很少有可供选择的其他治疗措施。甲磺酸艾日布林显示出了明显的延长生存时间的效果，对于患乳腺癌者是一种十分重要的治疗新选择。”乳腺癌患者使用甲磺酸艾日布林的常见不良反应包括白细胞减少（嗜中性白细胞减少症）、贫血、白细胞减

4、少（白细胞减少症）、脱发（秃头症）、疲劳、虚弱（无力）、神经损失（外周神经病变）和便秘。甲磺酸艾日布林由美国Eisai公司上市销售。 基本信息英文名Eribulin mesylate别名Halaven产品名称甲磺酸艾日布林分子结构分子式C40H59NO11.CH4O3S分子量826.00CAS 登录号441045-17-6Eisai的抗癌药物Halaven（eribulin甲磺酸酯），就需要62个步去合成。一、概 述 1.1 乳腺癌- 现代女性的“头号杀 手” 据世界卫生组织估计全球每年有约 1,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌 700,000 妇女因乳腺癌死亡乳腺癌-现代女性的“头号杀手”

5、美国女性相关肿瘤疾病统计数据估计致癌几率分布皮肤癌 口腔癌 3%估计致死几率分布1% 皮肤癌 1% 口腔癌 18% 乳腺癌 23% 肺癌 5% 胰腺癌 11% 结直肠癌2%乳腺癌 32%肺癌 13% 胰腺癌 2% 结直肠癌 13% 卵巢癌 子宫癌 泌尿系统肿瘤 白血病和淋巴癌 其他 总计 4% 8% 4% 6% 13% 100%5% 卵巢癌4% 子宫癌 3% 泌尿系统肿瘤 8% 白血病和淋巴癌21% 其他100% 总计1.2 乳腺癌的主要治疗途径手术切除肿瘤或姑息，减瘤荷乳腺癌放疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞药物治疗化疗 杀灭迅速生长的肿瘤细胞1.3 halaven 简介英文名：Eribullinl

6、商品名：halaven lMesylate曾用名：E7389/ER-086526结l中文名：甲磺酸艾日布林 构：软海绵素B (halichondrin B)经结构优化后 得到的一个大环酮类似物已上市国家：2010年11月15日在美国批准上市，随后在新加坡、 欧盟、瑞士、日本等国家陆续上 市二、Halichondrin 族化合物2.1 Halichondrin 族化合物的发现1985年Uemura首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物 norhalichordrin A。Uemura D, Takahashi K, et al. 1985. J Am Chem Soc,

7、 107: 4796-47891986年,从这种海绵中又分离得到其它 7 种 halichondrin 族化合物Halicondrin B 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病 的小鼠，能延长寿命分别为 244%和236% 。Hirata Y, Uemura D. 1986. Pure Appl Chem, 58:701-710.Raspalia agminata 1987年 新西兰黑海绵Lissodendoryx sp. 1987年 新西兰亮黄色海绵Axinella sp. 1991年 西太平洋海绵1993年，化合物 halichondrin B 在美国 国家癌症研究所（NCI）

8、 进行了体外抗肿瘤活性 测试Phakellia careri 1993年 东印度洋海绵 Axinella cf. carteri Denty 1993年 西印度洋海绵2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征包括一个2,6,9-三氧杂三环 包括一个二十二元内酯环 包括两个环外双键 包括多个吡喃环和呋喃环三、Halichondrin B 药源解决方案 3.1 从自然资源中获得新西兰的南岛东岸半岛水深80-100 m 处发现该种海绵 Lissodendoryx sp.1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分 布于不足5平方千米的海域范 围内，要获得足够的化合物 进行临床研究至

9、少需要15吨 海绵。结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。 3.2 海水养殖新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验， 并取得了一定得成功。优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的30%60%。缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大 规模的发展。 结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但 如何扩展到商业规模仍在探索之中。3.3 细胞组织培养海绵组织细胞培养是lHalichondrin 来源的考虑之一。但有人指出所谓的长期培养l海绵细胞可能是赝品，实际的 生产者可能是其共附生微生物。结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。 3.4

10、基因的克隆与表达以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的 开发利用中发挥了重要的作用。特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆 表达的产物几乎都为初级代谢产物。结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工 程技术的进一步发 展，通过基因重组技术表达次级代谢 产物是可行的。 3.5 化学合成进行全合成获得大量的halichondrin 族化合物是一条可 选择的途径，但这不是一项简单 的工作。 研究小组首次 报道了化合物 halichondrinB 的 全合成，但却要经过100多步反 应。1992年，Kishi结果：利用全合成途径提供化合物 halichond

11、rin B 用于 商业用途是不可能的。构效关系研究表l明化合物的右半边 分子其主要作用。关键步骤通常是以ER-076349 为原料 经过甲磺化再氨解得到Thomas D A, et al. 1992. J Am Chem Soc, 114: 3162-3164 四、临床研究步骤2. 期 临床 3. 期 临床1.临床前 研究4. 期 临床4.1 临床前研究给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910 mg/m2 ) 后, 其和相半衰期短(分别为0.03和0.36 h) ,相半衰期长( 1.14 h) 。该药的稳态分布 容积为109.7 L /m2 。给犬单剂量静脉滴注 eribulin,其体内药

12、物的 AUC 和 Cmax以与 剂量成比例的方式增加。4.2期临床研究针对接受过化疗的晚期实体瘤( 如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、 肾癌、肝癌、肺癌等) 患者共进行了 3 项 I 期临床研究AGroupBGroupCGroupSynold.报道40例患 者，给药方法为d 1, 8, 15 静脉滴注， 28 d 为一个化疗周 期，确定最大耐受 剂为1.4 mg· - 2 mTan 等报道21 例 患者，给药方法 Click to edit your text 为每21 d 静脉输 注1 h，确定的 MTD 为2. 0 mg· - 2 mGoel 等报道32 例 患者，给药方法为

13、d 1,Click to edit your text 8, 15 静脉滴注 1 h， 28 d 为一个 化疗周期，确定的 MTD 为1.4mg· - 2 m最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。4. 3 期临床研究2009 年Vahdat 等报道了一项II 期临床研究结果研究对象103 例既往接受过蒽环类和紫杉 类化疗的转移性乳腺癌患者研究方法给予1. 4 mg· -2，2-5 min 静脉注射，d m 1, 8, 15，28 d 为一周期研究结果总客观有效率为11. 5%，临床获益 率( PR + SD 超过6 个月) 为 17. 2%4. 4 期临床研究Twe

14、lves 等报道了一项国际多中心、平行、对照、III 期临 床研究对象选取了762 例局部复发或者转移性乳腺癌患 者，且曾接受25 种既往化疗方案包括蒽环 类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗 接受甲磺酸艾日布林1. 4 mg· -2，2-5 min m 静脉注射，d 1，d 8， 21 d 为一周期方法结果患者平均存活月数明显提高，患者的终止总 生存率从10.65 个月提高至13.12 个月五、作用机理 5.1 恶性肿瘤的形成DNA损伤： 化学物 电离辐射 病毒等 正常细胞 遗传性DNA突变见于： DNA修复有关基因 细胞生长或凋亡基因DNA损伤体细胞基因突变 活化促进生 长的癌基因

15、 灭活肿瘤 抑制基因活化调节凋亡的基因表达异常的癌蛋 白失去抑 制生长产物凋亡失去控制恶性肿瘤形成 5.2 抗肿瘤药物分类一、干扰核酸生物合成的药物 （一） 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) （二）胸苷酸合成酶抑制药 5-氟尿嘧啶 （三）嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯基嘌呤 （四）核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 （五）DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷二、直接影响DNA结构和功能的药物 （一）烷化剂 氮介、环磷酰胺、噻替哌、白消安 (二)破坏DNA的铂类配合物 卡铂、 顺铂 （三）破坏DNA的抗生素丝裂霉素C 放线菌素D（更生霉素）、博来霉素（平阳霉素、争光霉素） （四）拓

16、扑异构酶抑制剂 喜树碱类三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 放线菌素D（更生霉素）、多柔比星，又称阿霉素四、干扰蛋白合成与功能的药物 1微管蛋白抑制药 长春碱类 2干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 3影响氨基酸转运的药物 L-门冬酰胺酶五、影响激素平衡的药物 六、其他 生物反应调节剂白介素、干扰素 分子靶向药物单克隆抗体 5.2 Halaven 的抗癌机制动物细胞的正常有丝分裂过程其与微管蛋白水溶性的一端相结合， 减少了游离可溶 性微管蛋白的数量， 打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚 合和解聚的动态平衡， 使得平衡向微管蛋白方移动， 有微 管蛋白从微管上解聚下来。抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分裂，细胞有丝分 裂停止于中期。六、Halaven 的临床应用【适应证和用途】HALAVEN 是一种微管抑制剂， 适用于转移乳癌患者的治疗，患 者为转移疾病治疗既往接受至少 两种化疗方案。既往治疗应已包 括一种蒽环类和一种紫杉烷类或 者辅助或转移情况 。【剂量和给药方法（1）给予1.4 mg/m2 静脉历时2至5分钟在21天疗程的第1天 和第8 天(2.1)。 （2）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。 （3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3) 。【剂型和规格】静脉给药。Eribulin mesylate 注射剂