血友病A临床路径

1、血友病A临床路径一、血友病A诊断(一)目的确立血友病A一般诊疗的标准操作规程,确保患者诊疗的正确性和规范性。(二)范围适用血友病A患者的诊疗。(三)诊断依据1.血液病诊断及疗效标淮(第三版,科学出版社)。2.血友病 (杨仁池等主编.上海科学技术出版社,2007)。3.中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血友病诊断与治疗中国专家共识.中华血液学杂2011,32(3):212-213.4.Wintrobes Clinical Hematology.(12th Edition).(四)血友病A诊断依据及分型1.临床表现(1)本病发病率约为1/5000男性人群,有或无家族史,有家族史者符合性联隐性遗传

2、规律。女性纯合子型可发生,极少见。(2)关节、肌肉、深部组织及内脏出血(中枢神经系统、,泌尿系及消化道出血等),可表现为自发性出血。反复出血可导致关节畸形和假肿瘤,严重者可以危及生命。(3)轻度外伤或手术后延迟性出血为其特点。2.实验室检查(1)凝血酶原时间(PT),凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原定量正常,活化部分凝血酶时间(APIT)延长,能被正常新鲜血浆及吸附血浆纠正,不能被血清纠正。(2)血小板计数正常,出血时间及血块回缩试验正常。长期反复出血者可伴随贫血。(3)凝血因子VIII促凝活性(FVIII:C)减少。（4）血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)及FIX:C正常3.临床分型(

3、表1)表1 血友病A分型临床分型FVIII:C临床特点轻型1%大手术或外伤可致严重出血中型1%5%偶有自发出血,小手术或外伤后可有严重出血重型5%-40%反复自发出血,常见于关节、肌肉及深部组织;关节畸形及假肿瘤 (五)诊断规程1.病史采集(1)现病史:包括促使患者就诊的出血症状出现的时间、部位、严重程度、诱因、出血频率,相关治疗情况以及是否有贫血相关症状。第一次出现出血症状的年龄诱因、部位、程度、是否采取止血措施。应仔细询问年幼时是否有自发或者轻度外伤后的出血,如皮肤淤斑、关节肿痛等。 (2)既往史,个人史 家族史:既往是否接受过创伤性操作及出血情况,是否有血制品输注史及原因;家族中是否有类

4、似症状者,尤其是母系亲属方;父母是否近亲婚配。(3)体格检查:应包括出血、贫血相关体征,关节活动度及是否畸形。2.人院检查(1)初诊时:常规:血常规、尿常规、便常规+潜血、血型；凝血检查：凝血八项，包括活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原定量、抗凝血酶III(AT-III)含量及活性、纤维蛋白(原)降解产物(FDP)、血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）、D-二聚体；凝血因子VIII、IX、XI、XII活性测定；血管性血友病因子vWF抗原（vWF：Ag)、瑞斯托霉素辅因子活性(vWF:RCo)、凝血因子VIII结合试验；血小板黏附、聚集功能；凝血因子

5、抑制物定性及定量试验；生化:肝肾功能、空腹血糖、电解质六项、心肌酶谱；免疫学:乙肝五项、丙肝抗体,甲肝抗体、梅毒抗体、HIV抗体;免投球蛋白定量、风湿三项；抗核抗体;ENA 抗体谱;其他:心电图、X线胸片、腹部B超,怀疑出血部位的影像学检查。(2)确诊后患者:FVIII基因突变检测;凝血因子抑制物定性及定量试验定期监测,前50个暴露日内每510个暴露日监测一次,此后每年2次监测至150个暴露日,随后每年1次(暴露日:既往接受的 FWIII治疗以天数为单位,一日内不管输注几次FVIII均算作一个暴露日);因出血需治疗再次人院时:血、尿、便常规;凝血因子抑制物定性及定量试验; 怀疑出血部位的影像学

6、检查;替代治疗效果欠佳时:凝血因子抑制物定性及定量试验;FVIII替代治疗后30分钟后FVIII：C测定;外周血淋巴细胞亚群;免疫球蛋白定量;外周血CD4+CD25+FoxP3+调节T细胞比例。(六)治疗方案的选择出血的辅助治疗及一般禁忌1.RICE 关节或者肌肉出血时的辅助治疗,R(Rest/休息)、I(Ice/冷敷)、C(Compression/压迫)及E(Elevation/抬高).其中冷敷采用冰块毛巾包裹,每46小时冷敷20分钟,以减少炎症反应。2.局部出血处理 局部用止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。口腔黏膜出血可口含EACA漱口水或凝血酶,牙龈出血可以应用凝血酶棉球局部按压。3.避免

7、肌内注射、外伤和手术,如必须手术,需行凝血因子替代治疗。禁服含阿司匹林、吲哚美辛等影响血小板聚集的药物。止血药物及其他药物1.1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素(DDAVP)DDAVP 0.30.4g/kg溶于2030ml生理盐水中静脉输注2030分钟,可在30分钟内使轻型患者血浆中FVIII和vWF升高到基线水平的35倍,对中重型患者无效,每日可重复23次。应用该药时应监测患者反应,用药后90分钟FVIII：C无上升者需要重新评价是否为中重型患者。DDAVP 无严重副作用,主要为面红、轻度心动过速及一过性头痛,有心血管病史的老年患者应谨慎使用。2.纤溶抑制剂 适合于口腔拔牙后出血,一般与替代

8、治疗同时使用,减少凝血因子的使用量.泌尿道出血者禁用,以免形成血块堵塞尿路,使用同时应避免应用凝血酶原复合物,可以与重组FVIIa同时使用。常用6-氨基己酸(EACA)46g首剂静脉滴注,后每小时1g维持滴注8小时，或每日4次滴注,每日总量一般小于20g。3.肾上腺皮质激索 可减轻患者出血引起的炎症反应及疼痛,对于血尿效果较好。一般与替代治疗合用,短期57天使用。应注意激素使用的禁忌证。4.镇痛药物 可用于患者急性关节出血后或者慢性血友病关节病的疼痛,对乙酰氨基酚一般安全。禁用阿司匹林及吲哚美辛类药物。康复及物理治疗对于出血后的早期功能恢复及慢性并发症时关节、肌肉及肢体功能失常的恢复有重要作用

9、, 需要在有血友病治疗经验的理疗师指导下进行。替代治疗补充患者缺失的FVIII,达到止血或预防出血的效果称为替代治疗。每千克体重给予1U FVIII可以提高血浆2%的FVIII:C,因此可按照如下公式计算FVIII剂量。FVIII剂量单位=期望FVIII:C水平%x体重(kg)x0.5.目前可以获得的用于替代治疗的FVII及FIX制剂特性见表2。表2 各种FVIII/IX制剂特点种类特点局限性新鲜冷冻血浆含各种凝血因子因子含量低，有输注量限制，可能带有感染源冷沉淀每单位含FVIII约80U，含vWF及纤维蛋白原获取不及时，可能带有感染源血浆浓缩FVIII纯度高，容易保存及使用可能带有感染源凝血

10、酶原复合物主要含FII/VII/IX/X，容易保存及使用可能带有感染源，大剂量使用可能形成血栓基因重组FVIII/FIX纯度高，避免病毒感染，携带使用方便价格昂贵替代治疗按照给药方案可以分为初级预防、次级预防、短期预防及按需治疗（表3）。表3 替代治疗的分类及意义治疗方案定义初级预防按年龄按出血每年大于46周的连续治疗始于2岁之前及临床上出现关节出血前始于2岁之前不超过1个关节的出血次级预防每年大于46周的连续治疗但不符合初级预防的标准短期预防短期规律的输注预防出血按需治疗出血发生后的治疗1.按需治疗 出血后输注 FVIII制剂止血称为按需治疗,一般原则是“怀疑即治疗”,在发生出血后2小时内治

11、疗效果最佳。由于FVIII半衰期为812小时,因此需要每12小时输注一次,根据治疗反应调整治疗次数。具体使用剂量及疗程可参见表4。 替代治疗虽然可以有效的挽救生命,减少出血后的痛苦,但是其缺点是不能阻止出血后造成的组织损伤,因此反复出血仍然会导致血友病关节病的发生。表4 替代治疗中FVIII剂量及疗程出血部位希望达到的因子水平（100%）FVIII剂量（U/Kg体重）疗程（天）关节3050152012肌肉3050152512胃肠道40602030710口腔黏膜30501525直至出血停止鼻出血30501525直至出血停止血尿301001550直至出血停止中枢神经系统（CNS）601003050

12、710腹膜后501002550710损伤或手术501002550出血停止或拆线2.预防治疗 在血友病患者发生出血前定期给予凝血因子替代治疗,已达到预防出血发生的目的,称为预防治疗。预防治疗的优势在于可以阻止或减少出血的发生,从而阻止或减少血友病关节病的发生，保持血友病患者的健康状态,提高患者的生活质量。缺点是治疗费用高，需要频繁注射。目前预防治疗的剂量及疗程无统一标准,需要根据经济情况、药物供应情况及患者依从性决定。下面列举几种不同预防治疗方案。(1)欧洲方案:FVIII制剂每次2550U/kg,3次/周。(2)加拿大方案:起始50U/kg,1次/周,根据出血情况增加至30U/kg,2次/周或

13、25U/Kg，3次/周。(3)中剂量方案:1525U/kg,23次/周。(4)低剂量方案:1020 U/kg,23次/周。需要指出的是,即使采取预防治疗,尤其是低剂量方案,患者仍然有可能发生突破性出血，尤其是已经发生血友病关节病的患者,因此需要根据出血的频率来调整用药的剂量及间隔。伴有FVIII抑制物形成的血友病患者的治疗1.血友病抑制物的定义及分类 血友病甲或乙患者,尤其是重型患者,在替代治疗时,可能会产生针对FVIII/FIX的中和性同种抗体,这种抗体可以导致输注的外源性FVIII/FIX止血效果下降。根据抑制物滴度水平,可以分为低滴度(5BU/ml)及高滴度(5BU/ml)。2.伴有抑制

14、物形成血友病甲患者出血的治疗(1)低滴度患者:可以通过提高FVIII剂量的方法中和存在的抑制物并达到止血效果。一般按照1BU抗体中和20U/kg体重的FVIII计算额外需要的剂量,再加上需要提高到目的FVIII:C所需剂量(计算方式见无抑制物患者部分)。但是此法有使抑制物滴度增高的危险。低滴度患者亦可采用下面“旁路途径”制剂止血。(2)高滴度患者:需要通过“旁路途径”制剂止血。目前国内可以使用的药物有凝血酶原复合物(PCC)及基因重组人活化FVII(rhFVIIa)。凝血酶原复合物浓缩剂:用于因子VIII抑制物阳性者的止血治疗,剂量60100U/kg体重,每日总量不超过200U/kg体重,不与

15、抗纤溶药物如EACA合用;基因重组人活化FVII(rhFVIIa):适用于伴有FVIII抗体产生且有活动性出血的血友病患者,不良反应轻微,但是价格昂贵,对于老年患者和伴有动脉粥样硬化危险因素的患者应谨慎使用。常用剂量为8090g/kg,静脉注射,每2小时重复一次,至出血停止。（七）标准住院日为8-10天内。（八）明确诊断及入院常规检查需23天（工作日）。1.必需的检查项目：（1）血常规；（2）凝血功能：（3）凝血因子活性；2.根据患者情况可选择的检查项目：（1）基因分析；（九）治疗开始于诊断第1天。（十）出院标准。不输冷沉淀或浓缩F因子或替代物情况下，无活动性出血，并且持续3天以上。（十一）变

16、异及原因分析。常规治疗效果不佳，需特殊治疗，导致住院时间延长。二、血友病A临床路径治疗表单适用对象：第一诊断为血友病A患者姓名： 性别： 年龄： 门诊号： 住院号： 住院日期： 年 月 日 出院日期： 年 月 日 标准住院日：10天内时间住院第1天住院第2天主要诊疗工作 询问病史及体格检查 完成病历书写 开化验单 结合化验检查初步确定诊断 对症支持治疗 病情告知，必要时向患者家属告病重或病危通知，并签署病重或病危通知书 患者家属签署输血知情同意书 上级医师查房 继续完成入院检查 继续对症支持治疗 完成必要的相关科室会诊 完成上级医师查房记录等病例书写 向患者及家属交代病情及其注意事项重点医嘱长

17、期医嘱： 血液病护理常规 级别护理 /护理 饮食：普食糖尿病饮食其他 视病情通知病重或病危 其他医嘱临时医嘱： 血常规及分类、尿常规、便常规+潜血 肝肾功能、电解质、凝血功能、血型、输血前检查、F：C及WF测定、因子活性，F因子抗体测定 X线胸片、心电图、血肿或B超、关节平片、头颅CT、MRI等 输注浓缩F因子或替代物 冷沉淀 新鲜血浆 凝血酶原复合物 肾上腺皮质激素 抗纤溶药物 局部止血治疗 输注红细胞（必要时） 其他医嘱长期医嘱： 患者既往基础用药 其他医嘱临时医嘱： 凝血分析 输注浓缩F因子或替代物 冷沉淀 新鲜血浆 凝血酶原复合物 肾上腺皮质激素 抗纤溶药物 局部止血治疗 输注红细胞（

18、必要时） 其他医嘱主要护理工作 介绍病房环境、设施和设备 入院护理评估 宣教 观察患者病情变化病情变异记录 无 有，原因：1.2. 无 有，原因：1.2.护士签名医师签名时间住院第3-9天住院第10天（出院日）主要诊疗工作 上级医师查房 复查凝血功能F因子 观察出血位变化 根据体检、辅助体检结果和既往资料，进行鉴别诊断，判断是否合并其他疾病 开始治疗 保护重要脏器功能 住院医师完成病历书写 注意观察血制品的副作用，并对症处理 完成病程记录 上级医师查房，进行评估，确定有无并发症情况，明确是否出院 完成出院记录、病案首页、出院证明书等 向患者交代出院后的注意事项，如返院复诊的时间、地点发生紧急情

19、况的处理等重点医嘱长期医嘱： 辅助F 冷沉淀 新鲜血浆 凝血酶原复合物 肾上腺皮质激素 抗纤溶药物 局部止血治疗及护理 其他医嘱临时医嘱： 复查血常规 复查血生化、凝血功能、F；C水平 对症支持 其他医嘱出院医嘱： 出院带药 定期门诊随访 监测凝血功能主要护理工作观察患者病情变化 指导患者办理出院手续病情变异记录 无 有，原因：1.2. 无 有，原因：1.2.护士签名医师签名血友病A分级诊疗标准 一、血友病A诊断(一)目的确立血友病A一般诊疗的标准操作规程,确保患者诊疗的正确性和规范性。(二)范围适用血友病A患者的诊疗。(三)诊断依据1.血液病诊断及疗效标淮(第三版,科学出版社)。2.血友病

20、(杨仁池等主编.上海科学技术出版社,2007)。3.中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血友病诊断与治疗中国专家共识.中华血液学杂2011,32(3):212-213.4.Wintrobes Clinical Hematology.(12th Edition).(四)血友病A诊断依据及分型1.临床表现(1)本病发病率约为1/5000男性人群,有或无家族史,有家族史者符合性联隐性遗传规律。女性纯合子型可发生,极少见。(2)关节、肌肉、深部组织及内脏出血(中枢神经系统、,泌尿系及消化道出血等),可表现为自发性出血。反复出血可导致关节畸形和假肿瘤,严重者可以危及生命。(3)轻度外伤或手术后延迟性出血

21、为其特点。2.实验室检查(1)凝血酶原时间(PT),凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原定量正常,活化部分凝血酶时间(APIT)延长,能被正常新鲜血浆及吸附血浆纠正,不能被血清纠正。(2)血小板计数正常,出血时间及血块回缩试验正常。长期反复出血者可伴随贫血。(3)凝血因子VIII促凝活性(FVIII:C)减少。（4）血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)及FIX:C正常3.临床分型(表1)表1 血友病A分型临床分型FVIII:C临床特点轻型1%大手术或外伤可致严重出血中型1%5%偶有自发出血,小手术或外伤后可有严重出血重型5%-40%反复自发出血,常见于关节、肌肉及深部组织;关节畸形及假肿瘤 (

22、五)诊断规程1.病史采集(1)现病史:包括促使患者就诊的出血症状出现的时间、部位、严重程度、诱因、出血频率,相关治疗情况以及是否有贫血相关症状。第一次出现出血症状的年龄诱因、部位、程度、是否采取止血措施。应仔细询问年幼时是否有自发或者轻度外伤后的出血,如皮肤淤斑、关节肿痛等。 (2)既往史,个人史 家族史:既往是否接受过创伤性操作及出血情况,是否有血制品输注史及原因;家族中是否有类似症状者,尤其是母系亲属方;父母是否近亲婚配。(3)体格检查:应包括出血、贫血相关体征,关节活动度及是否畸形。2.人院检查(1)初诊时:常规:血常规、尿常规、便常规+潜血、血型；凝血检查：凝血八项，包括活化部分凝血酶

23、时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原定量、抗凝血酶III(AT-III)含量及活性、纤维蛋白(原)降解产物(FDP)、血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）、D-二聚体；凝血因子VIII、IX、XI、XII活性测定；血管性血友病因子vWF抗原（vWF：Ag)、瑞斯托霉素辅因子活性(vWF:RCo)、凝血因子VIII结合试验；血小板黏附、聚集功能；凝血因子抑制物定性及定量试验；生化:肝肾功能、空腹血糖、电解质六项、心肌酶谱；免疫学:乙肝五项、丙肝抗体,甲肝抗体、梅毒抗体、HIV抗体;免投球蛋白定量、风湿三项；抗核抗体;ENA 抗体谱;其他:心电图、X线胸片、腹部B超,

24、怀疑出血部位的影像学检查。(2)确诊后患者:FVIII基因突变检测;凝血因子抑制物定性及定量试验定期监测,前50个暴露日内每510个暴露日监测一次,此后每年2次监测至150个暴露日,随后每年1次(暴露日:既往接受的 FWIII治疗以天数为单位,一日内不管输注几次FVIII均算作一个暴露日);因出血需治疗再次人院时:血、尿、便常规;凝血因子抑制物定性及定量试验; 怀疑出血部位的影像学检查;替代治疗效果欠佳时:凝血因子抑制物定性及定量试验;FVIII替代治疗后30分钟后FVIII：C测定;外周血淋巴细胞亚群;免疫球蛋白定量;外周血CD4+CD25+FoxP3+调节T细胞比例。二、治疗方案的选择(一

25、)出血的辅助治疗及一般禁忌1.RICE 关节或者肌肉出血时的辅助治疗,R(Rest/休息)、I(Ice/冷敷)、C(Compression/压迫)及E(Elevation/抬高).其中冷敷采用冰块毛巾包裹,每46小时冷敷20分钟,以减少炎症反应。2.局部出血处理 局部用止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。口腔黏膜出血可口含EACA漱口水或凝血酶,牙龈出血可以应用凝血酶棉球局部按压。3.避免肌内注射、外伤和手术,如必须手术,需行凝血因子替代治疗。禁服含阿司匹林、吲哚美辛等影响血小板聚集的药物。(二)止血药物及其他药物1.1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素(DDAVP)DDAVP 0.30.4g/kg

26、溶于2030ml生理盐水中静脉输注2030分钟,可在30分钟内使轻型患者血浆中FVIII和vWF升高到基线水平的35倍,对中重型患者无效,每日可重复23次。应用该药时应监测患者反应,用药后90分钟FVIII：C无上升者需要重新评价是否为中重型患者。DDAVP 无严重副作用,主要为面红、轻度心动过速及一过性头痛,有心血管病史的老年患者应谨慎使用。2.纤溶抑制剂 适合于口腔拔牙后出血,一般与替代治疗同时使用,减少凝血因子的使用量.泌尿道出血者禁用,以免形成血块堵塞尿路,使用同时应避免应用凝血酶原复合物,可以与重组FVIIa同时使用。常用6-氨基己酸(EACA)46g首剂静脉滴注,后每小时1g维持滴

27、注8小时，或每日4次滴注,每日总量一般小于20g。3.肾上腺皮质激索 可减轻患者出血引起的炎症反应及疼痛,对于血尿效果较好。一般与替代治疗合用,短期57天使用。应注意激素使用的禁忌证。4.镇痛药物 可用于患者急性关节出血后或者慢性血友病关节病的疼痛,对乙酰氨基酚一般安全。禁用阿司匹林及吲哚美辛类药物。(三)康复及物理治疗对于出血后的早期功能恢复及慢性并发症时关节、肌肉及肢体功能失常的恢复有重要作用, 需要在有血友病治疗经验的理疗师指导下进行。(四)替代治疗补充患者缺失的FVIII,达到止血或预防出血的效果称为替代治疗。每千克体重给予1U FVIII可以提高血浆2%的FVIII:C,因此可按照如

28、下公式计算FVIII剂量。FVIII剂量单位=期望FVIII:C水平%x体重(kg)x0.5.目前可以获得的用于替代治疗的FVII及FIX制剂特性见表2。表2 各种FVIII/IX制剂特点种类特点局限性新鲜冷冻血浆含各种凝血因子因子含量低，有输注量限制，可能带有感染源冷沉淀每单位含FVIII约80U，含vWF及纤维蛋白原获取不及时，可能带有感染源血浆浓缩FVIII纯度高，容易保存及使用可能带有感染源凝血酶原复合物主要含FII/VII/IX/X，容易保存及使用可能带有感染源，大剂量使用可能形成血栓基因重组FVIII/FIX纯度高，避免病毒感染，携带使用方便价格昂贵替代治疗按照给药方案可以分为初级

29、预防、次级预防、短期预防及按需治疗（表3）。表3 替代治疗的分类及意义治疗方案定义初级预防按年龄按出血每年大于46周的连续治疗始于2岁之前及临床上出现关节出血前始于2岁之前不超过1个关节的出血次级预防每年大于46周的连续治疗但不符合初级预防的标准短期预防短期规律的输注预防出血按需治疗出血发生后的治疗1.按需治疗 出血后输注 FVIII制剂止血称为按需治疗,一般原则是“怀疑即治疗”,在发生出血后2小时内治疗效果最佳。由于FVIII半衰期为812小时,因此需要每12小时输注一次,根据治疗反应调整治疗次数。具体使用剂量及疗程可参见表4。 替代治疗虽然可以有效的挽救生命,减少出血后的痛苦,但是其缺点是

30、不能阻止出血后造成的组织损伤,因此反复出血仍然会导致血友病关节病的发生。表4 替代治疗中FVIII剂量及疗程出血部位希望达到的因子水平（100%）FVIII剂量（U/Kg体重）疗程（天）关节3050152012肌肉3050152512胃肠道40602030710口腔黏膜30501525直至出血停止鼻出血30501525直至出血停止血尿301001550直至出血停止中枢神经系统（CNS）601003050710腹膜后501002550710损伤或手术501002550出血停止或拆线2.预防治疗 在血友病患者发生出血前定期给予凝血因子替代治疗,已达到预防出血发生的目的,称为预防治疗。预防治疗的优势

31、在于可以阻止或减少出血的发生,从而阻止或减少血友病关节病的发生，保持血友病患者的健康状态,提高患者的生活质量。缺点是治疗费用高，需要频繁注射。目前预防治疗的剂量及疗程无统一标准,需要根据经济情况、药物供应情况及患者依从性决定。下面列举几种不同预防治疗方案。(1)欧洲方案:FVIII制剂每次2550U/kg,3次/周。(2)加拿大方案:起始50U/kg,1次/周,根据出血情况增加至30U/kg,2次/周或25U/Kg，3次/周。(3)中剂量方案:1525U/kg,23次/周。(4)低剂量方案:1020 U/kg,23次/周。需要指出的是,即使采取预防治疗,尤其是低剂量方案,患者仍然有可能发生突破

32、性出血，尤其是已经发生血友病关节病的患者,因此需要根据出血的频率来调整用药的剂量及间隔。(五)伴有FVIII抑制物形成的血友病患者的治疗1.血友病抑制物的定义及分类 血友病甲或乙患者,尤其是重型患者,在替代治疗时,可能会产生针对FVIII/FIX的中和性同种抗体,这种抗体可以导致输注的外源性FVIII/FIX止血效果下降。根据抑制物滴度水平,可以分为低滴度(5BU/ml)及高滴度(5BU/ml)。2.伴有抑制物形成血友病甲患者出血的治疗(1)低滴度患者:可以通过提高FVIII剂量的方法中和存在的抑制物并达到止血效果。一般按照1BU抗体中和20U/kg体重的FVIII计算额外需要的剂量,再加上需

33、要提高到目的FVIII:C所需剂量(计算方式见无抑制物患者部分)。但是此法有使抑制物滴度增高的危险。低滴度患者亦可采用下面“旁路途径”制剂止血。(2)高滴度患者:需要通过“旁路途径”制剂止血。目前国内可以使用的药物有凝血酶原复合物(PCC)及基因重组人活化FVII(rhFVIIa)。凝血酶原复合物浓缩剂:用于因子VIII抑制物阳性者的止血治疗,剂量60100U/kg体重,每日总量不超过200U/kg体重,不与抗纤溶药物如EACA合用;基因重组人活化FVII(rhFVIIa):适用于伴有FVIII抗体产生且有活动性出血的血友病患者,不良反应轻微,但是价格昂贵,对于老年患者和伴有动脉粥样硬化危险因

34、素的患者应谨慎使用。常用剂量为8090g/kg,静脉注射,每2小时重复一次,至出血停止 血友病B临床路径一、血友病B临床路径标准住院流程(一)目的确立血友病B一般诊疗的标准操作规程,确保患者诊疗的正确性和规范性。(二)范围 适用血友病B患者的诊疗。 (三)诊断依据1.血液病诊断及疗效标准(第三版,科学出版社)。2.血友病(杨仁池等主编.上海科学技术出版社,2007)。3.中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血友病诊断与治疗中国专家共识. 中华血液学杂志2011,32(3):212-213.4.Wintrobes Clinical Hematology(12th Edition).(四)血友病B

35、诊断依据及分型1.临床表现(1)本病发病率约为血友病A的1/5,多为男性患者,有或无家族史,有家族史者符合性联隐性遗传规律。女性纯合子型可发生,极少见。(2)关节、肌肉、深部组织及内脏出血(中枢神经系统、泌尿系及消化道出血等);可表现为自发性出血。反复出血可导致关节畸形和假肿瘤,严重者可以危及生命。(3)轻度外伤或手术后延迟性出血为其特点。2.实验室检查(1)凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原定量正常,活化部分凝血酶时间(APTT)延长,能被正常新鲜血浆及血清纠正,不能被吸附血浆纠正。(2)血小板计数正常,出血时间及血块回缩试验正常。长期反复出血者可伴随贫血。(3)凝血因子I

36、X促凝活性(FIX:C)减少。(4)血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)及FVIII:C正常。3.临床分型(表1)表1 血友病B分型临床分型FVIII:C临床特点轻型1%大手术或外伤可致严重出血中型1%5%偶有自发出血,小手术或外伤后可有严重出血重型5%-40%反复自发出血,常见于关节、肌肉及深部组织;关节畸形及假肿瘤(五)诊断规程1.病史采集(1)现病史:包括促使患者就诊的出血症状出现的时间、部位、产重程度,诱因,出血频率、相关治疗情况以及是否有贫血相关症状。第一次出现出血症状的年龄、诱因,部位、程度,是否采取止血措施。应仔细询问年幼时是否有自发或者轻度外伤后的出血,如皮肤淤斑、关节肿

37、痛等。(2)既往史、个人史、家族史:既往是否接受过创伤性操作及出血情況,是否有血制品输出史及原因。家族中是否有类似症状者,尤其是母系亲属方。 父母是否近亲婚配。(3)体格检查:应包括出血,贫血相关体征,关节活动度及是否畸形。2.入院检查(1)初诊时常规:血常规,尿常规、便常规+潜血、血型;凝血检查:凝血八项,包括活化部分凝血酶时间(APTT),凝血酶原时间(PT),凝血酶时间(TT),纤维蛋白原定量、,抗凝血酶III(AT-III)含量及活性,纤维蛋白(原)降解产物(FDP)、血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验),D-二聚体;凝血因子VIII,IX,XI,XII活性测定;血管性血友病因子vWF抗原

38、(vWF:Ag)、瑞斯托霉素辅因子活性(vWF:RCo)、凝血因子VIII结合试验血小板黏附、 聚集功能;凝血因子抑制物定性及定量试验;生化:肝肾功能、空腹血糖、电解质六项、心肌酶谱;免疫学;乙肝五项、丙肝抗体、甲肝抗体、梅毒抗体、HIV抗体;免疫球蛋白定量、风湿三项;抗核抗体;ENA抗体谱;其他:心电图、X线胸片、腹部B超,怀疑出血部位的影像学检查。(2)确诊后患者:FIX基因突变检测;凝血因子抑制物定性及定量试验定期监测,前50个暴露日内每510个暴露日监测一次,此后每年2次监测至100个暴露日,随后每年1次(暴露日:既往接受的FIX治疗以天数为单位,一日内不管输注几次FIX均算作一个暴露

39、日);因出血需治疗再次入院时:血、尿、便常规;凝血因子抑制物定性及定量试验;怀疑出血部位的影像学检查;4替代治疗效果欠佳时:凝血因子抑制物定性及定量试验;FIX替代治疗后30分钟后FIX:C测定;外周血淋巴细胞亚群;免疫球蛋白定量;外周血CD4+CD25+FoxP3+调节T细胞比例。(六)治疗方案的选择1.一般辅助治疗及禁忌（1）.RICE 关节或者肌肉出血时的辅助治疗,R(Rest/休息)、I(Ice/冷敷)、C(Compression/压迫)及E(Elevation/抬高).其中冷敷采用冰块毛巾包裹,每46小时冷敷20分钟,以减少炎症反应。（2）.局部出血处理 局部用止血粉、凝血酶或明胶海

40、绵贴敷等。口腔黏膜出血可口含EACA漱口水或凝血酶,牙龈出血可以应用凝血酶棉球局部按压。（3）.避免肌内注射、外伤和手术,如必须手术,需行凝血因子替代治疗。禁服含阿司匹林、吲哚美辛等影响血小板聚集的药物。2.止血药物及其他药物（1）.纤溶抑制剂 适合于口腔拔牙后出血，一般与替代治疗同时使用，减少凝血因子的使用量。泌尿道出血者禁用，以免形成血块堵塞尿路，使用同时应避免应用凝血酶原复合物，可以与重组FIX及重组FVIIa同时使用。常用6-氨基己酸（EACA）46g首剂静脉滴注，后每小时1g维持滴注8小时，或每日4次滴注，每日总量一般小于20g。（2）.肾上腺皮质激素 可减轻患者出血引起的炎症反应及

41、疼痛，对于血尿效果较好。一般与替代治疗何用，短期57天使用。应注意激素使用的禁忌症。（3）.镇痛药物 可用于患者急性关节出血后或者慢性血友病关节病的疼痛，对乙酰氨基酚一般安全。禁用阿司匹林及吲哚美辛类药物。3.康复及物理治疗对于出血后的早期功能恢复及慢性并发症时关节、肌肉及肢体功能失常的恢复有重要作用, 需要在有血友病治疗经验的理疗师指导下进行。4.FIX制剂替代治疗每kg体重给予1U FIX可以提高血浆1%的FIX:C，因此可按照如下公式计算FIX剂量。FIX剂量单位=期望FIX：C水平%体重（kg）1。由于FIX半衰期为24小时，每日输注一次即可。目前可以获得的用于替代治疗的FIX制剂特点

42、见血友病A章节表4-5-2。（1）.按需治疗 所需的FIX制剂数量及天数需要根据出血部位、严重程度及患者的经济状况判断，每千克体重1U FIX可以提高血浆FIX：C的1%，每天输注1次。表2中列出了具体替代治疗方案。表2 FIX制剂替代治疗方案出血部位希望达到的因子水平（100%）FIX剂量（U/Kg体重）疗程（天）关节3050305012肌肉3050305012胃肠道40604060710口腔黏膜30503050直至出血停止鼻出血30503050直至出血停止血尿3010030100直至出血停止中枢神经系统（CNS）6010060100710腹膜后5010050100710损伤或手术50100

43、50100出血停止或拆线（2）.预防治疗 由于FIX半衰期较长，因此可给予FIX制剂2540U/kg，12次/周。5.伴有FIX抑制物形成的血友病患者的止血治疗（1）血友病抑制物的定义及分类 见血友病A诊疗规范6.伴有抑制物形成血友病乙患者出血的治疗（1）低滴度患者：可以通过提高FIX剂量的方法中和存在的抑制物并达到止血效果。此方法可以导致抑制物滴度的增高。（2）高滴度患者：参加血友病A诊疗规范。（3）注意 血友病乙患者抑制物的发生率一般低于5%，常常伴有FIX过敏反应的发生。因此对于伴有抑制物产生的血友病乙患者，PCC的使用可能会导致抗体滴度的增高及出现严重过敏反应，此时rh FVIIa 更

44、加适合用于止血治疗。（七）标准住院日为8-10天内。（八）明确诊断及入院常规检查需23天（工作日）。1.必需的检查项目：（1）血常规；（2）凝血功能：（3）凝血因子活性；2.根据患者情况可选择的检查项目：（1）基因分析；（九）治疗开始于诊断第1天。（十）出院标准。不输冷沉淀或浓缩F因子或替代物情况下，无活动性出血，并且持续3天以上。（十一）变异及原因分析。常规治疗效果不佳，需特殊治疗，导致住院时间延长。二、血友病B临床路径治疗表单适用对象：第一诊断为血友病B患者姓名： 性别： 年龄： 门诊号： 住院号： 住院日期： 年 月 日 出院日期： 年 月 日 标准住院日：14天内时间住院第1天住院第2

45、天主要诊疗工作 询问病史及体格检查 完成病历书写 开化验单 上级医师查房与出血严重性评估 一般对症治疗及替代治疗 根据血象及凝血象决定是否成分输血（红细胞、血浆） 上级医师查房 完成入院检查 继续完成对症支持治疗 根据血象、凝血象及出血情况决定是否成分输血（红细胞、血浆） 住院医师完成上级医师查房记录等病历书写重点医嘱长期医嘱： 血液病一级护理常规 饮食：普食糖尿病饮食其他 抗生素（必要时） 补液水化、碱化治疗（泌尿系出血时） 其他医嘱临时医嘱： 血常规、尿常规、便常规、血型、血生化、电解质、凝血功能（包括凝血八项及全套凝血因子活性检测）、输血前检查 X线胸片、心电图、腹部B超 特殊部位影像学

46、检查（依出血部位决定） 替代治疗（必要时） 其他医嘱长期医嘱： 患者既往基础用药 抗生素（必要时） 水化、碱化治疗（有血尿时） 其他医嘱临时医嘱： 血常规 继续替代治疗（必要时） 其他医嘱主要护理工作 介绍病房环境、设施和设备 入院护理评估 宣教（血液病知识）病情变异记录 无 有，原因：1.2. 无 有，原因：1.2.护士签名医师签名时间住院第3-9天住院第10天（出院日）主要诊疗工作 上级医师查房，注意病情变化 住院医师完成病历书写 注意观察体温、血压、体重等 替代治疗 检测凝血因子抑制物（必要时） 上级医师查房，进行评估，确定有无并发症情况，明确是否出院 完成出院记录、病案首页、出院证明书

47、等 向患者交代出院后的注意事项，如避免肌注、避免外伤及有出血时及时替代治疗重点医嘱长期医嘱： 饮食 替代治疗（必要时） 其他医嘱临时医嘱： 血、尿、便常规 血生化、电解质 凝血因子抑制物定性及定量（必要时） 影像学检查（必要） 其他医嘱出院医嘱： 出院带药 避免肌注，注意休息、避免外伤 监测血常规、血生化、电解质主要护理工作 随时观察患者情况 心理与生活护理 其他护理 指导患者办理出院手续病情变异记录 无 有，原因：1.2. 无 有，原因：1.2.护士签名医师签名血友病B分级诊疗标准一、血友病B诊断(一)目的确立血友病B一般诊疗的标准操作规程,确保患者诊疗的正确性和规范性。（二）范围 适用血友

48、病B患者的诊疗。 (三)诊断依据1.血液病诊断及疗效标准(第三版,科学出版社)。2.血友病(杨仁池等主编.上海科学技术出版社,2007)。3.中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血友病诊断与治疗中国专家共识. 中华血液学杂志2011,32(3):212-213.4.Wintrobes Clinical Hematology(12th Edition).(四)血友病B诊断依据及分型1.临床表现(1)本病发病率约为血友病A的1/5,多为男性患者,有或无家族史,有家族史者符合性联隐性遗传规律。女性纯合子型可发生,极少见。(2)关节、肌肉、深部组织及内脏出血(中枢神经系统、泌尿系及消化道出血等);可表

49、现为自发性出血。反复出血可导致关节畸形和假肿瘤,严重者可以危及生命。(3)轻度外伤或手术后延迟性出血为其特点。2.实验室检查(1)凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原定量正常,活化部分凝血酶时间(APTT)延长,能被正常新鲜血浆及血清纠正,不能被吸附血浆纠正。(2)血小板计数正常,出血时间及血块回缩试验正常。长期反复出血者可伴随贫血。(3)凝血因子IX促凝活性(FIX:C)减少。(4)血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)及FVIII:C正常。3.临床分型(表1)表1 血友病B分型临床分型FVIII:C临床特点轻型1%大手术或外伤可致严重出血中型1%5%偶有自发出血,小手术

50、或外伤后可有严重出血重型5%-40%反复自发出血,常见于关节、肌肉及深部组织;关节畸形及假肿瘤(五)诊断规程1.病史采集(1)现病史:包括促使患者就诊的出血症状出现的时间、部位、产重程度,诱因,出血频率、相关治疗情况以及是否有贫血相关症状。第一次出现出血症状的年龄、诱因,部位、程度,是否采取止血措施。应仔细询问年幼时是否有自发或者轻度外伤后的出血,如皮肤淤斑、关节肿痛等。(2)既往史、个人史、家族史:既往是否接受过创伤性操作及出血情況,是否有血制品输出史及原因。家族中是否有类似症状者,尤其是母系亲属方。 父母是否近亲婚配。(3)体格检查:应包括出血,贫血相关体征,关节活动度及是否畸形。2.入院检查(1)初诊时常规:血常规,尿常规、便常规+潜血、血型;凝血检查:凝血八项,包括活化部分凝血酶时间(APTT),凝血酶原时间(PT),凝血酶时间(TT),纤维蛋白原定量、,抗凝血酶III(AT-III)含量及活性,纤维蛋白(原)降解产物(FDP)、血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验),D-二聚体;凝血因子VIII,IX,XI,XII活性测定;血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)、瑞斯托霉素辅因子活性(vWF:RCo)、凝血因子VIII结合试验血小板黏附、 聚集功能;凝血因子抑制物定性及定量试验;生化:肝肾功能、空腹血糖、电解质六项、心肌酶谱;免疫学;乙肝