医学遗传学精品16章 免疫遗传短版

1、-第十六章第十六章 免疫遗传学免疫遗传学(Immunogenetics(Immunogenetics) )李李亮亮 副教授副教授.是是医学遗传学的一个医学遗传学的一个分支分支，主要主要研究研究： 免疫系统结构与功能的遗传基础免疫系统结构与功能的遗传基础 正常与异常正常与异常免疫应答的免疫应答的遗传调控遗传调控 抗原抗原、抗体及它们之间相互作用的遗传、抗体及它们之间相互作用的遗传本质本质 抗原抗原、抗体、抗原受体、补体等各种免疫活性物、抗体、抗原受体、补体等各种免疫活性物质的基因质的基因调控调控 免疫缺陷免疫缺陷病的遗传学病的遗传学问题问题对输血对输血、器官移植、器官移植和和免疫免疫性疾病性疾病

2、的的诊治诊治等临床实践等临床实践具具有指导意义。有指导意义。.红细胞红细胞抗原遗传与抗原遗传与血型系统血型系统.国际输血国际输血协会协会（International Society Of Blood Transfusion, ISBTInternational Society Of Blood Transfusion, ISBT）命名的红细胞血型系统及编码基因、染色体定位和相应的CD编号.19001900年奥地利科学家年奥地利科学家LandesteinerLandesteiner经过研究，将人的经过研究，将人的血液分为血液分为A A型、型、B B型、型、ABAB型、型、O O型四种，也就是型四

3、种，也就是ABOABO血型血型。除除ABOABO血型系统外，人类还有一些其血型系统外，人类还有一些其它的血型系统，如它的血型系统，如RhRh、MNMN血型系统等。血型系统等。.基因位点定位于基因位点定位于3q343q34复等位基因复等位基因, ,I IA A、I IB B、i i编码红细胞编码红细胞抗原抗原ABOABO血型系统血型系统.ABOABO血型的抗原形成过程血型的抗原形成过程前体物前体物H 抗原抗原A 抗原抗原B 抗原抗原H,Hh 岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶IA N-乙酰基半乳糖转移酶乙酰基半乳糖转移酶IB 半乳糖转移酶半乳糖转移酶hhhh, , 孟买型孟买型无无H H、A A、B B抗

4、原抗原.ABOABO血型系统血型系统. ABOABO基因型与血型的关系基因型与血型的关系基因型基因型 血型血型抗体抗体基因活性基因活性IAIAAAnti-BN-Ac-gal transferaseIAiAAnti-BIBIBBAnti-AGal transferaseIBiBAnti-AIAIBABNoneN-Ac-gal &Gal-transferaseiiOAnti-A & Anti-BNone.ABOABO血型遗传血型遗传.A A型标准血清（抗型标准血清（抗B B）B B型标准血清（抗型标准血清（抗A A）模拟血型鉴定模拟血型鉴定血型血型ABOAB.习题演练习题演练 父亲

5、为父亲为A血型，母亲为血型，母亲为B血型，所生育一血型，所生育一个女儿为个女儿为A血型，另一个女儿为血型，另一个女儿为B血型，血型，如果再生育，孩子的血型可能有：如果再生育，孩子的血型可能有：l答案：A、B、AB和O.我国我国5 5个民族个民族ABOABO血型系统的表型频率和基因频率血型系统的表型频率和基因频率.19401940发现：发现：恒河猴(rhesus)红细胞免疫兔,产生兔抗恒河猴红细胞抗体人红细胞人红细胞RhRh抗原：抗原：RhRh+ +；RhRh- - 汉族人: Rh+99% ; Rh-ECce 通常将红细胞上含有D抗原者称为Rh阳性，而红细胞上缺乏D抗原者称为Rh阴性。.孟买血型

6、孟买血型又称HhHh血型血型或HhHh抗原系统抗原系统（Hh/Bombay antigen system），根据红细胞表面是否存在H H抗原抗原而对血液分型的人类血型系统。Hh血型系统是人类最重要的血型系统ABO系统的基础。. 一般的ABO血型检测并不能测出孟买血型，而被误认为是O型。若未经进一步详查，冒然输入O型血，则会引起输血事故。孟买血型孟买血型 孟买血型的人体内没有H抗原，无论其是否拥有A、B血型的等位基因，A抗原或B抗原都无法合成。他们不能接受任何不能接受任何ABOABO血型的血液血型的血液，因为这些血液中至少含有A、B、H抗原中的一种，对他们来说均为外源抗原，从而引起自身免疫反应。

7、Why?Why?.1、输血反应 O型血 含抗A、抗B抗体，不宜大量输血 输血原则：同型输血，交叉配血2、新生儿溶血 ABO溶血 Rh溶血血型不相容血型不相容. ABOABO溶血溶血(85%) (85%) ：O O型血的孕妇怀非型血的孕妇怀非O O型型（好发于（好发于A A型）胎儿，由于分娩过程中胎型）胎儿，由于分娩过程中胎母屏障的损伤，导致母亲抗母屏障的损伤，导致母亲抗A A或抗或抗B B抗体抗体进入胎儿血循环，引发溶血。进入胎儿血循环，引发溶血。 临床上较多见，但症状较轻。临床上较多见，但症状较轻。. RhRh溶血溶血(14.6%) (14.6%) ：RhRh- -的母亲初次被的母亲初次被R

8、hRh+ +抗抗原致敏后，妊娠原致敏后，妊娠RhRh+ +的胎儿时，的胎儿时，“再次免再次免疫疫”，产生，产生IgGIgG抗体，透过胎盘，使新生抗体，透过胎盘，使新生儿溶血，严重者致死。儿溶血，严重者致死。 初次致敏原因：第一胎妊娠初次致敏原因：第一胎妊娠RhRh+ +胎儿，接胎儿，接受过受过RhRh+ +血液输入，当年母亲出生，其血液输入，当年母亲出生，其RhRh+ +母亲血液进入（外祖母学说）。母亲血液进入（外祖母学说）。 临床上较少见，但症状较重。临床上较少见，但症状较重。.RhRh血型不相容与血型不相容与溶血溶血. Rh Rh抗体抗体: :人血液中不存在抗人血液中不存在抗RhRh的天然

9、抗体。的天然抗体。RhRh- -血血型者只有被型者只有被RhRh+ +抗原致敏后抗原致敏后, ,才能产生抗才能产生抗RhRh抗体。抗体。RhRh血型的特点及其临床意义血型的特点及其临床意义治疗方案：第一胎治疗方案：第一胎出生后出生后7272小时给予小时给予母亲抗母亲抗D D血清制剂注血清制剂注射，破坏母体内胎射，破坏母体内胎儿细胞，再次妊娠儿细胞，再次妊娠到到2929周时，再次注周时，再次注射抗射抗D D血清制剂。血清制剂。.两种新生儿溶血症比较两种新生儿溶血症比较.主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体Major Histocompatibility Complex (MHC)Major

10、Histocompatibility Complex (MHC) 主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原：是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群(gene complex)，编码的产物即主要组织相容性复合体。主要组织相容性复合体。 次要组织相容性抗原：次要组织相容性抗原：所有由不同个体的多态性等位基因编码的产物，在同种异体移植后能被宿主的MHC分子提呈，刺激产生免疫排斥反应。（minor histocompatibility antigen）人和动物有多种组织相容性抗原，据引起排斥反应的强度分为：. 人类主要组织相容性抗原系统（MHC）又称为人类白细胞抗原人类白细胞抗原 （human

11、 human leucocyte leucocyte antigen, HLAantigen, HLA），），是迄今为止所知的人类多态性最复杂的基因簇。.HLAHLA复合体的结构复合体的结构分类分类.单元型遗传、共显性遗传、高度多态性、连锁不平衡性单元型遗传、共显性遗传、高度多态性、连锁不平衡性HLAHLA遗传特征遗传特征.HLAHLA高度多态性高度多态性.HLAHLA在医学中的意义在医学中的意义 HLA与器官移植 供者与受者HLA等位基因相配的数目越多，发生移植排斥反应越弱，移植物的存活率越高。 HLA与疾病相关 HLA等位基因频率与某些疾病存在连锁不平衡，提示HLA基因与这些疾病的发生与发

12、展相关。有10余种疾病与HLA呈强关联，多数为自身免疫性疾病。 HLA可用于法医鉴定.HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联 .强直性脊柱炎患者强直性脊柱炎患者.HLA型别的匹配程度- 配型 决定了移植物存活率的高低 HLA为单元型遗传，亲子之间一定有一个单元型相同，同胞之间一个单元型相同几率有50%，两个单元型相同几率为25%，两个单元型不同几率为25% 因此，器官移植时尽可能选择有血缘关系的供体。HLAHLA与器官移植与器官移植.抗体多样性的遗传学基础抗体多样性的遗传学基础抗体抗体（antibody, Ab）是介导体液免疫的重要分子，是由B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生一类糖蛋白，

13、也称为免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）.四条对称四条对称的多肽链的多肽链2 2重链重链 2 2轻链轻链 轻链（轻链（L L链）链） 重链的重链的1/21/2 天然的天然的IgIg单体单体 两条重链两条重链同类同类 两条轻链两条轻链同型同型 免疫球蛋白免疫球蛋白的基本结构的基本结构C C.可变区和恒定区可变区和恒定区可变区(variable region, V区） 近N端 1/2 L链（VL） 1/4（或1/5） H链（VH）C C氨基酸组成及序列变化大氨基酸组成及序列变化大. IgIg基因主要包括基因主要包括:L:L、V V、D D、J J、C C五类基因片段五类基因片段lL

14、 L（leaderleader）：信号肽，肽链通过其向内质网外运输）：信号肽，肽链通过其向内质网外运输lV V（variablevariable）：可变区，编码）：可变区，编码IgIg可变区肽链可变区肽链lD D（diversitydiversity）：多变区，编码）：多变区，编码IgIg多变区肽链多变区肽链lJ J（joiningjoining）：连接区，）：连接区，V V区肽段的一部分区肽段的一部分lC C（constentconstent）：恒定区，编码）：恒定区，编码IgIg恒定区肽链恒定区肽链免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因的结构的结构及其及其抗体多样性的发生抗体多样性的发生.l 胚系基

15、因的重排胚系基因的重排 B B细胞胚系细胞胚系DNADNA上有许多组成上有许多组成IgIg分子的基因，分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的机重排翻译成大量的具有不同特异性的IgIg。 抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因. 利根川进利根川进获获19871987年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖.体细胞水平体细胞水平V-D-JV-D-J重组，重组，可产生可产生240240万种重链万种重链. 轻链基因重排：轻链基因重排： 首先进行首先进行V V与与J J连接，连接，VJVJ再与再与C C区基因连接区基因连接联结

16、时联结时VV和和JJ不同节段的组合不同节段的组合, ,加上加上V/JV/J接头接头处的灵活性处的灵活性, ,可产生至少可产生至少7500(150 x5x10)7500(150 x5x10)( (假定假定V/JV/J接头处的灵活性提供接头处的灵活性提供1010种组合种组合) )种不同的种不同的轻链活性基因。轻链活性基因。. L L链和链和H H链组合起来能够产生链组合起来能够产生4.04.010101010 种不同的种不同的IgIg分子。分子。.l 基因片段的连接多样性基因片段的连接多样性 抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因. 多多个胚系基因片段的随机组合个胚系基因片段的随机组合 体细胞体

17、细胞水平水平 V-J V-J 和和 V-D-J V-D-J 重组多样性重组多样性 连接点连接点插入额外核苷酸插入额外核苷酸, D, DH H两侧两侧 体细胞体细胞高突变高突变, V, V基因基因 轻链轻链和重链的随机组合和重链的随机组合综合起来可产生：综合起来可产生：几百亿几百亿种免疫球蛋白分子种免疫球蛋白分子抗体分子多样性的遗传基础抗体分子多样性的遗传基础.遗传性遗传性免疫缺陷病免疫缺陷病.特异性免疫缺陷病特异性免疫缺陷病（一）（一）B B细胞缺陷病细胞缺陷病 X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病；连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病； B细胞发育停滞于前细胞发育停滞于前B细胞阶段细胞阶段

18、 血清血清中各类中各类Ig 水平明显降低或缺失（水平明显降低或缺失（IgG2g/L） 反复反复化脓性细菌化脓性细菌感染感染 8585% %90%90%该病该病患者是患者是由于由于B B细胞的信号转导分子细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（BrutonBrutons tyrosinekinases tyrosinekinase, Btk, Btk）基因缺陷引起。基因缺陷引起。. 该病又称先天性胸腺发育不全（congenital thymic hypoplasia, CTH），为常染色体显性遗传病。该病是由于染色体22q11区域缺失，胚胎早期第、对咽囊发育障碍，使胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全

19、而引起先天性异常。免疫缺陷表现为T细胞数目显著降低，缺乏T细胞应答；B细胞数目正常，但用特异性胸腺依赖性抗原（TD-Ag）刺激后不产生相应抗体。（二）（二）T T细胞缺陷性疾病细胞缺陷性疾病特异性免疫缺陷病特异性免疫缺陷病. X-连锁重症联合免疫缺陷病：是SCID中最为常见者，约占SCID的50%，多为X连锁隐性遗传。该病发病机制是由于白介素-2-2受体的链（IL-2RIL-2R链）基因突变致使T细胞发育停滞于pro-T阶段所引起。 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病（三）（三）T T和和B B细胞联合缺陷性细胞联合缺陷性疾病疾病重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（severe combi

20、ned severe combined immunodificiency, SCIDimmunodificiency, SCID）特异性免疫缺陷病特异性免疫缺陷病.永远活在气泡里的男孩永远活在气泡里的男孩David Phillip Vetter （1971-1984）. 补体系统缺陷病：遗传性血管神经性水肿为常见的补体缺陷病，遗传方式为常染色体显性遗传。该病是由C C1抑制物（C1INHC1INH）基因缺陷所致。 吞噬细胞功能缺陷症：吞噬细胞趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，均可导致吞噬细胞功能缺陷。约2/3的CGD为X连锁隐性遗传外，其他均为常染色体隐性遗传。非特异性免疫缺陷病非特异性

21、免疫缺陷病.1.1.有自身反应性免疫细胞存在。有自身反应性免疫细胞存在。2.2.可以分离到特异的自身抗原。可以分离到特异的自身抗原。3. 用该自身抗原免疫动物，能获得自身抗体。用该自身抗原免疫动物，能获得自身抗体。4. 用自身抗原免疫动物可以诱导出人类自身免用自身抗原免疫动物可以诱导出人类自身免疫病的症状。疫病的症状。5. 具有遗传基础。具有遗传基础。遗传性自身免疫病遗传性自身免疫病.*好发于好发于20-40岁女性岁女性*遗传机制至今未明遗传机制至今未明*明显的家族聚集性明显的家族聚集性*蝶形红斑、狼疮细胞、蝶形红斑、狼疮细胞、 狼疮肾炎狼疮肾炎*3170/10万万系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮.类风湿性关节炎导致关节变形类风湿性关节炎导致关节变形*好发于好发于40岁女性岁女性*具有家族聚集性具有家族聚集性*进展缓慢的炎性滑膜炎进展缓慢的炎性滑膜炎*病变累及手、足腕等关节病变累及手、足腕等关节*血清和滑膜液类风湿性因子血清和滑膜液类风湿性因子 升高升高*我国发病率为（我国发病率为（2550）/10000类风湿关节炎类风湿关节炎.本章要点本章要点 红细胞血型系统、血型不相容、血型等位基因红细胞血型系统、血型不相容、血型等位基因人群分布频率。人群分布频率。 主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHCMHC）、）、HLAHLA多态性与多态性与移植排斥反应。移植