替米考星工艺规程[修订]

1、副本编号： 题 目替米考星原料药生产工艺规程起 草 人QA 审 核部门审核批 准颁发部门文件副本分创造细生产部三车间目 录一、目的 3二、责任 3三、适用范围 3四、内容 31、 产品概述 32、 依据 43、 工艺合成路线 4 4、 生产工艺流程图 45、 操作过程及工艺条件 46、 工序质量监控点 87、 质量标准 98、 技经指标及物料消耗定额 119、 物料平衡的计算及控制范围 1210、 设备一览表及主要设备生产能力 1211、 工艺卫生1312、 技术平安及劳动保护1313、 劳动组织定员定岗、生产周期1414、 环境保护1515、 综合利用1516、 附录15一、目的本文件规定了

2、替美考星原料药的生产工艺过程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、平安生产要求、三废处理、物料平衡等内容。二、责任本文件由生产部负责起草，生产部经理审核，质量部经理批准；生产部负责本规程的实施。三、适用范围本文件是生产替美考星原料药的根底技术文件，用于指导生产操作。四、内容1. 产品概述1.1 产品名称通用名：替美考星英文名：Tilmicosin汉语拼音名：TiMiKaoXing化学名：泰乐菌素，4A-0-脱2，6-二脱氧-3-C-甲基-L-核-吡喃已糖基-20-去氧代-20-3,5-二甲基-1-哌啶基-，20顺1.2 产品剂型：原料药1.3 理化性质白色或类白色粉末。几乎不溶于水，易溶于

3、甲醇，乙酸乙酯，DMF等有机溶剂。1.4 分子式、分子量与结构式分子式：C46H80N2O13分子量： 869结构式：1.5作用与用途：兽用半合成抗生素类药物1.6包装规格： 10kg/桶1.7 贮存条件与有效期贮存条件：避光，密闭，在枯燥处保存。有效期：二年2. 依据?兽药质量标准?2003年增补版3.工艺合成路线 磷酸泰乐菌素 A酸化物 B缩合物 C替米考星A 酸化反响: 工业醋酸丁酯、氢氧化钠溶液、稀硫酸、纯化水B 缩合反响:、醋酸丁酯、3，5-二甲基哌啶、甲酸、浓盐酸、纯化水C 精制:活性碳、氢氧化钠溶液、纯化水4. 生产工艺流程图 见附图生产地点：合成三车间生产环境：一般生产区5.1

4、.1反响式：原料名称物料代码投料量投料比(W/V)磷酸泰乐菌素YL040210kg1硫酸YL05960kg20%醋酸丁酯YL041420L片碱YL05880kg15%回收醋酸丁酯300L将水450L和磷酸泰乐菌素210kg投入反响罐中,控制温度缓慢升温至42±11.5。将溶液保温一小时后，温度降至35±1,投回收醋酸丁酯420L ,滴加15%的氢氧化钠溶液使反响罐内溶液变成碱性且pH值为10-11，充分搅拌反响罐溶液后静置二小时。二小时后反响罐内溶液已分层，将底层的水层分到贮存罐中。将回收醋酸丁酯300L放入贮存罐内的水层中萃取，充分搅拌后静置贮存罐溶液，二小时后贮存罐内溶

5、液已分层，下层的水层弃去，把上层的有机层抽到反响罐中与反响罐内的有机物一起静置，一小时后反响罐内的溶液水层和有机物层又别离，翻开反响罐底阀，把下层水层放掉。清洗贮存罐。5.1.4工艺要求:1酸化反响温度42±12酸化反响前保温2小时42±13酸化反响的PH值4酸化反响后保温时间1小时5滴碱后溶液的PH值10-116滴碱时的温度35±17滴碱时的时间3小时8静置时间2小时生产地点：合成三车间生产环境：一般生产区5.2.1反响式：原料名称物料编码投料量投料比(W/V)甲酸YL044醋酸丁酯YL04196L3,5- 二甲基哌啶YL042盐酸YL002纯化水FL00695

6、0kg将3，5-二甲基哌啶溶液26.5kg投入到反响罐的有机物中,使罐内温度缓慢升至72±1，保温1小时后，缓慢滴加工业醋酸丁酯96L和甲酸11.8 kg的混合溶液，并使反响罐内溶液温度保持在72±1±14.4之间，静置2小时后反响罐内已分层；然后将水层分到贮存罐得替美考星酸相液内记下其容积850-900L。再参加300L纯化水放入反响罐中的有机层静置，反响罐内的水层再分到贮存罐中，反响罐内的有机层用专用桶回收并清洗反响罐。5.2.4工艺要求:1缩合反响温度72±12滴加醋酸丁酯和甲酸混合液的时间5小时3静置时间2小时4滴加浓盐酸后溶液的PH值5滴加浓盐

7、酸时的温度356回收醋酸丁酯的体积410L5.3精制 生产地点：原料二车间精制工序生产环境：一般生产区、10万级洁净区原料名称投料量投料比(W/V)替美考星酸相液1150-1200 L1活性碳 6kg水3600kg将贮存罐内水层投入原料二车间精制脱色溶解罐内，参加6kg活性碳,封好罐盖,进汽升温到50±1保温一小时,同时对过滤器用蒸汽预热,过滤器预热好后开始过滤,滤除活性碳(压滤时注意检查过滤器是否漏碳),将滤液全部过滤到精制反响罐内。将反响罐内的水层每420L一次倒入精制反响罐内，搅拌, 加水1200L左右，升温至35±1，然后缓慢滴加15%的氢氧化钠溶液，防止料液结块，

8、至反响罐内溶液的pH值为10-11为止，静置一小时后开始离心别离。用40热水冲洗虑饼至pH8-9充分滤干后得到湿精品。5.3.3工艺要求: 1精制脱色的温度50±12脱色保温时间1小时3精制压料时的压力4精制压料时检查漏碳不漏碳5滴加氢氧化钠后溶液的PH值10-116滴加氢氧化钠溶液的时间每小批4小时7静置时间1小时8离心别离的温度359离心别离时洗涤后PH值8-95.5 枯燥生产地点：原料二车间枯燥工序生产环境： 10万级洁净区操作过程：将湿精品投入双锥枯燥机中，温度控制45-50，烘干36小时得替米考星干精品。工艺要求：枯燥失重0.5%5.6 粉碎生产地点：原料二车间粉碎工序生产

9、环境： 10万级洁净区操作条件：将替美考星干精品粉碎过80目筛网得替米考星成品。5.7 分装生产地点：原料二车间分装工序生产环境：10万级洁净区操作过程：内包装用电子称进行分装。内包装规格为25KG/袋、10KG/袋。内袋需封口良好，密封不漏气；分装结束，逐袋复核装量情况。复核无误后将包装袋用锁口带密封放至待检区。尾料处理：内包装所剩余的缺乏最小包装单位的尾料转入下批精制岗位与下批一同精制。5.8外包装：包装规格：25KG/桶、10KG/桶生产地点：外包间生产环境：一般生产区操作过程：将内包装完成的替美考星装入纸桶内，放入填写好的合格证、说明书后封桶盖，贴好外标签，通知QA检查包装质量，然后按

10、入库程序办理入库。工艺要求： 生产日期、产品批号、有效期压印正确清晰。6质量监控6.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。清洁状态到达要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态并有状态标记，计量器具有“检定合格证；相应的生产记录须齐全。到达规定要求，方可签字允许生产或判定清场合格。6.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理须有序标准，状态标记须齐全、正确，批生产记录须及时填写，生产过程的中间产品的质量须到达标准。对物料放行作出判定，为批产品审核提供依据。6.3按生产工序设置监控点，不得遗漏。质量控制要点

11、：工序控制点质量控制工程控制频次标准酸化、缩合投料理化指标、品种、数量1次/批符合工艺要求反响温度、时间随时符合工艺要求酸化、缩合物质量含量1次/批符合工艺要求精制溶解原料理化指标、品种、数量1次/批符合工艺要求滤液澄清度1次/批澄清、无可见颗粒结晶离心结晶温度随时符合规定离心纯化水洗涤量1次/批适量枯燥枯燥品质量理化指标1次/批符合工艺要求双锥真空枯燥机温度、时间1次/批符合工艺要求粉碎粉碎筛网目数1次/批符合工艺要求容器清洁度每件无可见污迹分装半成品重量1次/批符合工艺要求外包装纸桶打印批号、有效期和生产日期1次/桶与生产指令相符、打印清晰装桶装桶质量随时符合工艺要求7质量标准7.1 原辅

12、料质量标准原辅料名称规格工程标准磷酸泰乐菌素国家兽药标准性状白色或类白色粉末效价900酸碱度枯燥失重5.0%组分A+B+C+D95.0%组分A80%甲酸工业级外观无色透明液体,无机械杂质含量,% 3,5-二甲基哌啶企业标准性状无色有氨味透明液体纯度%顺式异构体%反式异构体%水分%醋酸丁酯工业级外观无色透明液体，无机械杂质含量,% 水份,%氢氧化钠工业级外 观白色片状固体含量,% 浓盐酸工业级外观无色透明液体，无机械杂质含量,% 31硫酸工业级外观白色乳浊液含量,% 工程质量标准性状白色或类白色粉末鉴别(1)本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致。 (2)在含量测定下记录图谱中供试品主峰的保存时

13、间与对照品主峰的保存时间一致。含量%按枯燥品计算顺式异构体%反式异构体%水分有关物质总和% 按枯燥品计算单一有关物质% 按枯燥品计算项 目标准性状本品为无色的澄清液体，无臭，无味酸碱度加甲基红，不得显红色；加溴麝香酚蓝，不得显蓝色。氯化物、醋酸盐与钙盐加硝酸与硝酸银，加氯化钡、加草酸铵均不得发生浑浊。硝酸盐0.000006% 亚硝酸盐0.000002% 氨0.000003% 二氧化碳1小时内不得发生浑浊易氧化物粉红色不得完全消失不挥发物遗留残渣1mg重金属0.000003% 微生物限度细菌数100CFU/ml大肠杆菌不得检出8技经指标及物料消耗定额收率=实际值÷理论值×10

14、0%理论值：为按照所用的原料量在生产中无任何损失或过失的情况下得出的最大数量。实际值：为生产过程中可利用的实际产量。收率范围：82-85%8.3 原材料消耗定额序号原材料名称消耗定额kg/kg1醋酸丁酯2磷酸泰乐菌素3甲酸43，5-二甲基哌啶5浓盐酸6氢氧化钠7稀硫酸8活性碳9水4010电4元11煤1012维修3元9物料平衡的计算及控制范围9.1物料平衡率计算公式： 平衡率%=×100%理论值：是按照所用的原辅料包装材料量在生产中无任何损失或过失的情况下得出的最大数量。实际值：是生产过程的实际产量。包括：本工序产出量、生产中取样品量检品和丢弃的不合格物料如除尘系统、管道系统中收集的废

15、弃物。9.2各工序物料平衡率允许范围：生产工序粉碎(%)分装(%)内包装材料%外包装材料(%)范围计算方法：粉碎：物料平衡率=粉碎后物料重+损耗量÷粉碎前物料总重×100%分装：物料平衡率=已分装数量+取样量+残粉量÷分装前药粉总重×100%内包装袋、纸桶：物料平衡=使用量+剩余量+报废量÷领用量×100%10主要设备生产能力设备编号设备名称规格型号材质制造厂家MS-03-TF11反响罐2000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备MS-03-TF12反响罐2000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备MS-03-TF13反响罐2000L搪瓷山东淄博搪泰化工

16、设备MS-03-TF14脱色罐2000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备MS-03-TF15精制结晶罐3000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备MS-03-JL04计量罐500L不锈钢湖北中力换热器MS-03-JL05计量罐500L不锈钢湖北中力换热器MS-03-LX08离心机1000L不锈钢武穴市精华机械制造MS-03-LX09离心机1000L不锈钢武穴市精华机械制造MS-03-LX10离心机1000L不锈钢武穴市精华机械制造设备编号设备名称规格型号材质制造厂家MS-04-LX03离心机PSB800N不锈钢江苏华大离心机制造MS-04-LX04离心机PSB800N不锈钢江苏华大离心机制造MS-04-TF02

17、溶解罐3000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备MS-04-BF02结晶罐3000L不锈钢无锡雷特石化重工装备MS-04-GZ02双锥枯燥机SZG-2000不锈钢常州市益民枯燥设备MS-04-FS02高效粉碎机30B-X不锈钢常州市益民枯燥设备MS-04-HH02混合机EYH-2000不锈钢常州市益民枯燥设备设备名称数量台每天生产批数每天生产能力千克溶解罐12300结晶罐12300双锥枯燥机1130030B粉碎机1130011工艺卫生生产开始前和生产结束后，人员、物料、设备、环境均须符合相关卫生管理程序要求，清场按照?清场管理规程?及其它相关?清洁操作规程?进行。12技术平安及劳动保护12.1 技术平

18、安12.1.1 车间一般生产区及洁净管理区应有应急灯及紧急出口。12.1.2 生产区的人行道和车行道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明设施。12.1.3劳动场所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材。12.1.4防爆区的人员、物料进出和设备操作必须符合?防火平安管理规程?、?生产区域平安管理规程?的规定。12.1.5生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行。12.1.6凡发散大量热量的设备和蒸汽管道；必须有保温或隔热层。12.1.7为防止和消除生产过程中的伤亡事故，应采取相应平安措施，进行平安培训。12.1.8禁火区内一律禁止吸烟。12.1.9醋酸丁酯等易燃品专人负责，专库保管。1

19、2.1.10车间所有的平安出口必须保证畅通，任何人在任何时候不得以任何理由阻塞或锁住平安出口。12.2.1 根据工种需要，应供应生产岗位人员工作衣、帽、鞋、手套、口罩、护目镜、肥皂等劳动保护品，操作时须按要求穿戴整齐，防止皮肤直接接触原、辅料。 12.2.2 机器和工作台等设备、设施的布置应便于工人平安操作，通道宽不得小于1米。12.2.3 操作间温度、湿度应适宜、通风设备良好。12.2.4替美考星生产过程中所用溶剂：醋酸丁酯等是易挥发液体，甲酸、3，5-二甲基哌啶、浓盐酸是有毒原料，硫酸是有腐蚀性的原料，应该保持车间内空气的畅通，一方面是防止挥发溶剂在空气中集聚，另一方面是防止吸入大量溶剂造

20、成对身体的伤害，如果有毒或有腐蚀性原料溅到皮肤上，应立即用大量的水清洗，严重时应立即就医；如果吸入有毒气体，应立即转移到空气清新的地方，严重时应立即就医。13劳动组织定员定岗，生产周期。13.1劳动组织定员定岗 岗位定员小计车间主任11车间工艺员11车间设备员11酸化反响11缩合反响11精制11精品离心别离11精品烘干11精品粉碎11精品混合11内包装11外包装11入库11备料11合计1413.2 生产周期以小时计算操作过程操作工时小时酸化反响24缩合反响24精制24精制离心别离15精品烘干36精品粉碎6精品混合2检验24内包装1外包装1合计生产周期157注：1工序生产周期以在岗人员完成一批料

21、所需的时间小时计。2产品批生产周期：指从原料投入到成品合格入库所需的时间。即各工序生产周期总和加上检验周期。生产过程中产生的废水经处理符合国家排放标准后，从下水道排放。生产过程中产生的废渣运至规定垃圾站倾倒。14.3生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。14.4对于粉尘较大的工序，车间应备有相应捕吸尘设施。15. 综合利用替米考星在生产过程中所用的醋酸丁酯经蒸馏后全部可以回收重新利用。所产生的废弃液体全部通过管道，用泵输送到污水处理中心，经过处理达标后排放；车间生产过程中所产生的废气全部经过车间废气吸收塔吸收。常用理化常数、换算表A. 名词解释：密闭：系指将容器密闭，防止尘土及异物混入。密封：系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。熔封或严封