恢复脑缺血及再灌注损伤的药物研究

1、恢复脑缺血及再灌注损伤的药物研究一、项目概述世界范围内有大量的人口遭受着神经退行性疾病如脑血栓和脑部外伤的折磨,而神 经退行性疾病经常是由高血压引起的。 在中国, 根据 2004年中国国务院的报道, 18.8%的成年人, 即约 1.6亿中国人患有高血压。 由于衰老被认为是最重要的脑血栓的风险 因素,而老年人在中国人口中占的比例持续增加,脑血栓的发病率也在逐年上升。 因此,对于中国的卫生事业,找到有效治疗这些衰老相关疾病的方法极为重要。 目前,在世界范围内仍缺乏有效的治疗急性神经损伤的药物。脑细胞死亡主要有三 种方式:凋亡、自噬和坏死。 凋亡和自噬已有大量的研究,但坏死的机理很少有研 究报道。在

2、人类疾病中,细胞坏死主要发生于大面积的组织损伤,如脑外伤、脑血 栓、癫痫以及肌肉萎缩症。如果退行性疾病发生在老年人中,由于衰老细胞本身能 量较少,无法满足凋亡所需要的大量能量,细胞更容易以坏死方式发生。最近的研 究发现,抑制凋亡和自噬的药物对病人的帮助甚微,因为抑制凋亡反而增加坏死的 发生,对脑细胞产生额外的伤害。因此,在药物研发上一个主要瓶颈是缺乏对细胞 坏死机理的了解,并却没有合适的动物实验模型进行高通量基因和药物筛选。 当前,世界上非常流行的寻找基因和药物的方法是在模式生物,如酵母、线虫和果 蝇上,建立疾病模型。因为这些生物生活周期短、保养成本低,且许多蛋白质功能 与人类相似,可以进行大

3、规模遗传学和药物筛选。按此思路,我们构建了世界上首 个果蝇的急性细胞坏死模型。通过大量的前期实验,我们确认在这种果蝇中可以诱 导细胞坏死。进一步研究发现,抑制哺乳动物细胞坏死的标志性基因可以拯救果蝇 的细胞坏死。这一结果表明,果蝇和哺乳动物的细胞坏死过程具有相似性。另外, 我们针对在美国临床上使用的近七百种药物进行了药筛实验,找到了三种单分子药 物可以抑制果蝇的细胞坏死。因为其中的两个药物已经有文献报道在小鼠或大鼠的 脑缺血和再灌注模型中可以减少细胞死亡,说明我们的试验方法是行之有效的。在 药筛中找到的那个效果最好的小分子,因为没有文献报道,我们的科研团队正在申 请其新用法专利。二、应用范围最

4、终目标是生产国家一或二类临床药物,用于脑血栓、脑损伤后等急性组织坏死的 恢复治疗。三、 技术优势和 技术水平这项研究采用了创新技术,目前世界上没有类似研究报道,且方法可行。药筛过程 省时、省钱、有效。该研究的最低目标是找到抑制细胞坏死的小分子药物。以北京大学为核心的科研团队在学术研究上处于世界领先地位。并且随时跟踪、掌 握当今科研发展动态、方向。该研究具有极为重要的学术价值,其部分内容将以学 术论文形式发表在重要专业杂志上。 2007年,刘磊博士的该项研究在美国衣阿华大 学医学院和公共卫生学院科研成果展中,以第一作者获得了优秀科研奖 (在 120多 个参加项目中有两项获奖。四、项目所处阶段该项

5、目有两大研究目标, 一是阐明细胞坏死的遗传学机制, 为药物研究寻找更早期、特异的大分子靶点。作为重要的医学生物学立题,该研究获得了 2009年国家科技部 重点基础研究计划 “ 973” 支持。 北大研究团队已取得了阶段性进展, 比如发现了几个 新的遗传学通路和新基因。目前正展开多项生物学研究其作用机理。二是筛选影响 细胞坏死的小分子药物,并在哺乳动物的肝损伤、脑血栓等疾病模型中,具有保护 作用。我们已筛选到一些小分子药物,但它们的作用靶点尚待研究。对抗细胞凋亡 和自噬的药物与对抗坏死药物的混合物效果有待在哺乳动物的疾病模型中检验。我 们还希望从中药中筛选更多的天然化合物。五、 市场状况及市场预

6、测国内外市场上均无类似药物产品。目前脑血栓、脑损伤的病人数以千万计,其死亡 率达到了第一位,已超过了癌症和心血管疾病。仅美国医疗机构和政府用于医疗护 理、康复的费用就达上百亿美元。而中国人患病率高于美国,对国家和民众造成的 身心伤害和损失更是难以估计。 19六、投资估算及效益分析将对知识产权和专利转让。目前我们需要前期风险投入,以进行大规模的药物筛选 和动物活体实验。 需要组建一个专门进行药筛的实验室, 设备投入为 100万元,人员 费和实验耗材为每年 50万元。购买中药库 100万元,五年共需要 450万元人民币。后 期药物毒性、剂型、早期临床实验约需 200万元人民币。具有一定的风险投资,因为药物研发有多种潜在不能