作用机制- A+策略从理论到实践

1、抗血管生成的抗血管生成的A+策略策略从理论到实践从理论到实践血管依赖性理论的提出1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989最初描述血管生成Dr John Hunter一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管依赖性的2178718001971血管生成是肿瘤生长转移

2、中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期 肿瘤细胞分泌大量血管生成因子，促使供应肿瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤血管生成对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971从静息到侵袭性生长：肿瘤的“血管生成开关”血管生成开关的打开导致血管化未发生血管生成时血管生成开关打开后打开“血管生成开关”血管生成开关：肿瘤开始过表达促血管生成因子（如VEGF）的时刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成

3、因子，如血小板反应素、血管他汀、干扰素等打开“血管生成开关”血管生成开关：肿瘤开始过表达促血管生成因子（如VEGF）的时刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反应素、血管他汀、干扰素等肿瘤血管生成非常复杂：多种细胞和因子牵涉其中Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774, copyright 2005血管生成的研究进展确认了首要调控因子 VEGF1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara an

4、d Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989Dvorak发现了VEGFFerrara确立了VEGF的重要地位Ferrara确认了第一个VEGF受体198319891992VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子同型二聚体糖蛋白，分子量45,000道尔顿VEGFVEGF 家族及其受体 VEGF家族成员功能受体VEGF（VEGF-A）血管生成、血管维持VEGFR-1、VEGFR-2、神经纤毛蛋白-1VEGF-B尚不明确VEGFR-1VEGF-C淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-D淋巴管生成VE

5、GFR-2、VEGFR-3VEGF-E（病毒因子）血管生成VEGF-2PIGF血管生成、炎症VEGF-1、神经纤毛蛋白-1VEGF 与肿瘤VEGF 在许多肿瘤中过度表达：肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤等肿瘤的 VEGF 高表达和微血管密度（MVD）与肿瘤进展或预后不佳之间存在密切关系循环 VEGF 水平（主要是肿瘤分泌来源的VEGF）是判断肿瘤状态的一种监测手段VEGF 诱导形成的肿瘤血管是异常的：易漏和扭曲，不成熟Michi Y. et al. Oral Oncol, 2000; 36: 81-88.; Park YN et al

6、. Arcg Pathol Lab Med, 2000; 124:1061-1065.; Zhang HT et al. Br J Cancer 2000;83:63-68.; Sheta EA et al. J Natl Cancer Inst, 2000;92:1065-1073.; Nagy JA, Vasile E, FengD, et al. J Exp Med, 2002, 196 ( 11 ) : 14972-1506.通透性异常增高的肿瘤血管结构扭曲紊乱的不成熟肿瘤血管网VEGF 参与肿瘤生长的整个过程Folkman. In: Cancer: Principles and Pr

7、actice of Oncology 2005; Relf, et al. Cancer Res 1997; Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗 VEGF 及其受体系统的药物策略VEGFVEGF 受体-2抑制 VEGF 的抗体(贝伐珠单抗)抑制 VEGF 受体的抗体可溶性 VEGF 受体(

8、VEGF-TRAP)抑制 VEGF 受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) P PP P P PP P P PP P 淋巴血管形成血管形成贝伐珠单抗人源化的鼠 A4.6.1 抗体重组人源化单克隆抗 VEGF 抗体含 93% 人源化成份和 7% 鼠源成份精确抑制 VEGF，抑制血管生成1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939贝伐珠单抗PPPPP P P P VEGFX X阻断肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路X X临床前模型中：治疗后 1 天，管腔关闭，血流减少，内皮细胞凋亡抗 VEGF 治疗的效应：使现有血管退化1Baluk, et

9、al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004 *Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736临床研究中，贝伐珠单抗治疗的肾癌患者肿瘤微血管密度显著

10、降低MVD在肿瘤中，VEGF 的高水平使血管渗透性过高、组织间压增高，导致化疗药物递送效率降低，疗效受限*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736抗 VEGF 治疗的效应：使存活血管正常化抑制 VEGF 使肿瘤血管系统的细胞内间隙、空洞和芽生减少，周皮细胞连接更紧密，血管形状更规则贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内化疗药物浓度增加了 46%*In a preclinical model.References: 1. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 2. Wildiers H et al.Br J Cancer

11、. 2003;88:1979-1986.CPT-11（A）治疗前：高度血管化的肿瘤切面可见肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）（B）抗 VEGF 治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加（C）中止抗 VEGF 治疗后3周，高度血管化肿瘤区域再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管 临床前证据提示：血管系统在 VEGF 抑制消除的 2-3 周内再次出现生长抑制 VEGF 可阻止肿瘤进一步生长和微转移所必需的血管再形成过程*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736抗 VEGF 治疗的效应：抑制血管的新生和再生贝伐珠单抗精确抑制 VEGF贝伐珠单抗独特的作

12、用机制 持续抑制肿瘤生长和转移早期效应持续效应肺癌一线治疗卵巢癌一线治疗结直肠癌一线治疗乳腺癌一线治疗基于显著的临床获益，贝伐单抗已经并继续在多种肿瘤中获得一线治疗适应症的批准贝伐珠单抗的抗血管生成策略取得广泛临床获益OSIFL+安慰剂: 15.6个月IFL+贝伐珠单抗: 20.3个月HR=0.66 p0.001OS （腺癌）CP: 10.3个月CP+贝伐珠单抗: 14.2个月HR=0.69PFSPac 5.9个月Pac+贝伐珠单抗: 11.8个月HR=0.60 p0.001PFSCP: 10.3 个月CP+贝伐珠单抗: 14.1 个月HR=0.72 p0.0001贝伐珠单抗使肿瘤治疗的 A+ 策略成为现实贝伐珠单抗联合抗细胞增殖使肿瘤药物治疗的A+策略成为现实获得了超越传统的 A+ 疗效更广泛肿瘤类型中的应用卵巢癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌、肝癌 、宫颈癌等的临床研究在进行中更多治疗领域的应用肺癌的辅助治疗、新辅助治疗、维持治疗新的疗效评估方法抗血管生成治疗与化疗不同的独特作用机制空洞化现象生物标志物循环因子肿瘤因子影像学因子贝伐珠单抗治疗的展望总结“ A+ 策略”成为肿瘤药物治疗的新核心策略：