从2013 抗血小板治疗中国专家共识探讨替罗非般的使用时机

1、手握利器，准确出手从从2013 2013 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识复习血小板复习血小板GPb/aGPb/a受体拮抗剂的受体拮抗剂的使用时机使用时机关于ACS & PCI 冠脉内斑块破裂及血栓形成在冠脉内斑块破裂及血栓形成在ACS的发生、发展中起着重要的作用的发生、发展中起着重要的作用 PCI治疗可诱发斑块破裂和血管内治疗可诱发斑块破裂和血管内皮损伤，导致血小板聚集，增加围皮损伤，导致血小板聚集，增加围术期术期MACE 抗血小板治疗已成为抗血小板治疗已成为ACS综合治疗综合治疗的基石的基石 White HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2

2、B-10B.ADPEpinephrineCollagenThrombinAATxA2GP IIb/IIIa ExpressionFibrinogen Binding and Platelet AggregationGP IIb/IIIa Expression血小板聚集的必经之路血小板聚集的必经之路White HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2B-10B.替罗非班的作用机理最快速 最直接 最完全 抑制血小板聚集GPI必须占据必须占据80%以上受体才能有效抑制血小板聚集。以上受体才能有效抑制血小板聚集。 出血凤险出血凤险替罗非班静脉给药后达峰时间小于替罗非班静脉给药后达

3、峰时间小于30分钟，在人体血浆结合率约为分钟，在人体血浆结合率约为65%。半衰期为半衰期为1.5-2小时，通过肾脏（小时，通过肾脏（40-70%）和胆道清除）和胆道清除停药后在停药后在4小时血小板功能恢复小时血小板功能恢复50%GPI在PCI中获益已经明确：TrialControlTreatmentNOdds Ratio and 95% CI安慰剂较好GPIIb/IIIa 较好0.1110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACT

4、I1.0%67891.2%IMPACT II0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC 0.9%20,186OR：0.73 (0.55, 0.96)P=0.024替罗非班（欣维宁）的使用时机并不规范 国内替罗非班最大的注册研究；301医院牵头； 全国15个中心参与，共入选病例927例； 不干预临床用药，旨在观察欣维宁使用安全性用药方式多种多样，未依照处方推荐给药方法的占37.91%临床用药维持时间和指南相比较短；PCI提前使用比

5、例不高；什么时间使用？2013 抗血小板治疗中国专家共识STEMI：血小板GPb/a受体拮抗剂的使用1、直接PCI患者接受阿昔单抗治疗较安慰剂组显著降低30d及长期死亡风险。但溶栓治疗的患者未获益。 2、与在导管室给药相比，直接PCI前常规给予阿昔单抗无临床获益，反增加出血风险。院前应用可能不带来临床获益。 3、亚组分析表明症状起始4h内从首诊非Pa中心转院治疗的患者，阿昔单抗治疗降低死亡风险。直接PC1前应用血小板GPb/a受体拮抗剂获益尚待进一步确定。1、血小板、血小板GPb/a受体拮抗剂的情况有：受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和血栓形成的并发症；冠状动脉造影

6、示有大量血栓，慢血流或无复流和血栓形成的并发症；高危险或转运高危险或转运PCI患者。患者。给药时间相关的研究 TIGER-PA 研究造影结果显示，早期治疗组（研究造影结果显示，早期治疗组（急诊室急诊室给药）给药）干预前血流干预前血流 TIMI3 级比率，明显优于晚期治疗组（导管室给药）。级比率，明显优于晚期治疗组（导管室给药）。但两组术后但两组术后 TIMI3 级比率均为级比率均为92%。两组两组 30 天心血管事件发生率亦无显著差异。天心血管事件发生率亦无显著差异。ON-TIME 研究研究PCI前早期治疗组（前早期治疗组（入院前入院前） TIMI 2-3 级的比率高于晚期治疗组（导管室应用）

7、。级的比率高于晚期治疗组（导管室应用）。早期治疗组造影提示血栓或新鲜阻塞征象的比率低于晚期治疗组。早期治疗组造影提示血栓或新鲜阻塞征象的比率低于晚期治疗组。但两组术后的但两组术后的 TIMI3 级比率、级比率、30 天联合事件和天联合事件和1 年死亡年死亡/心肌梗死联合事件均无显著差异。心肌梗死联合事件均无显著差异。ON-TIME-2研究显示高剂量替罗非班能够降低再灌注治疗研究显示高剂量替罗非班能够降低再灌注治疗替代指标：替代指标：PCI前和前和PCI后后1小时小时ST段的变化，并使复合临床终点事件下降。段的变化，并使复合临床终点事件下降。FINESSE 研究发现在研究发现在PCI前前给予给予

8、GPI 与常规在导管室给药比较与常规在导管室给药比较没有获益，且增加出血风险。没有获益，且增加出血风险。后续分析显示，在症状发作后续分析显示，在症状发作4小时内到达不能开展小时内到达不能开展PCI的医院并需转运的患者，使用阿昔单抗可能降低死亡率的医院并需转运的患者，使用阿昔单抗可能降低死亡率。On-TIME 2: 试验设计试验设计the first study to determine the benefits of pre-hospital administration of HDB tirofiban in addition to dual antiplatelet therapy wit

9、h aspirin and clopidogrel, in patients with STEMI.救护车或转诊中心中诊断的救护车或转诊中心中诊断的ST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死阿司匹林阿司匹林 + 600 mg 氯吡格雷氯吡格雷+ 普通肝素普通肝素HDB 替罗非班替罗非班*血管造影血管造影不用替罗非班不用替罗非班* 25 g/kg静注，而后0.15 g/kg/min静滴18到24小时On-TIME 2: 替罗非班组二级终点优于安慰剂组替罗非班组二级终点优于安慰剂组（3030天时的复合死亡、再次心梗、紧急血运重建及再次血栓形成需挽救性治疗）天时的复合死亡、再次心梗、紧急血运重建及再次血栓形成

10、需挽救性治疗）P=0.013P=0.002P=0.485 死亡、再梗死、靶血管血运重建、或血栓bailout * 死亡、再梗死、或靶血管血运重建ON TIME-2替罗非班可明显减少支架内血栓的发生替罗非班可明显减少支架内血栓的发生 On-TIME 2: 1年死亡率（直接PCI亚组）As Presented by Christian Hamm, MD, Kerckhoff Heart Center, Bad Nauheim, Germany, at the American College of Cardiology (ACC) Annual Scientific Sessions, March

11、 2009.ON-TIME 2 结果n在可能进行直接在可能进行直接PCI的的STEMI患者在用氯吡格雷（患者在用氯吡格雷（600mg负荷剂量）、阿司匹林和普通肝素治疗的负荷剂量）、阿司匹林和普通肝素治疗的基础上，入院前加用高剂量替罗非班：基础上，入院前加用高剂量替罗非班：60分钟分钟ST段回落的患者显著增加段回落的患者显著增加显著减少再次抗血栓治疗显著减少再次抗血栓治疗显著减少冠状动脉突然闭合发生率显著减少冠状动脉突然闭合发生率n替罗非班组与安慰剂组替罗非班组与安慰剂组30天天TIMI 重度和轻度出血，以及血小板减少均无显著性差异。重度和轻度出血，以及血小板减少均无显著性差异。导管室前（急救车

12、上或急诊室）在症状发作在症状发作4小时内小时内到达不能开展到达不能开展PCI的医院并需转运的医院并需转运的患者，的患者，使用阿昔单抗可能降低死亡率使用阿昔单抗可能降低死亡率ST段抬高心肌梗死患者段抬高心肌梗死患者1、对拟行、对拟行PCI2、使用或不使用溶栓治疗、使用或不使用溶栓治疗使用使用GP没有表现临床或益，可能增加临床出血风险没有表现临床或益，可能增加临床出血风险直接直接PCI患者的治疗建议患者的治疗建议治疗建议： STEMI接受直接接受直接PCI的患者无论是否置入支架，出现下列情况建议的患者无论是否置入支架，出现下列情况建议给予替罗非班：给予替罗非班：血栓负荷重血栓负荷重、血流慢或者无复

13、流或血栓性并发症，或、血流慢或者无复流或血栓性并发症，或没没有接受足量有效双联抗血小板治疗有接受足量有效双联抗血小板治疗的患者。的患者。 如无禁忌证，拟行直接如无禁忌证，拟行直接PCI的的STEMI患者也可常规给予替罗非班。患者也可常规给予替罗非班。 高危高危STEMI患者可在转运行直接患者可在转运行直接PCI的上游给予替罗非班。的上游给予替罗非班。 对已给予双联抗血小板治疗并使用比伐卢定抗凝的患者不建议常对已给予双联抗血小板治疗并使用比伐卢定抗凝的患者不建议常规给予规给予GPI。 1、明确、明确导管室导管室使用，对减少血栓效果肯定。使用，对减少血栓效果肯定。2、关注出血风险、关注出血风险3、

14、部分病人早期运用改善预后、部分病人早期运用改善预后冠状动脉内使用GP几个小型随机对照研究、回顾性分析、队列分析和病例报告组成。几个小型随机对照研究、回顾性分析、队列分析和病例报告组成。大多数报道：在急诊冠状动脉造影参数、心肌梗死面积、综合临床终点获益。大多数报道：在急诊冠状动脉造影参数、心肌梗死面积、综合临床终点获益。也有研究提示无益。也有研究提示无益。1、再通后、再通后GP可阻断继续形成血栓。可阻断继续形成血栓。2、过早用药，不能溶栓，增加出血机会、过早用药，不能溶栓，增加出血机会冠状动脉内给药要点冠状动脉内给药要点 通常在造影后置入支架前给药，在通常在造影后置入支架前给药，在导丝通过病变后

15、导丝通过病变后或或球囊球囊扩张前扩张前，可通过指引导管或造影导管给药。，可通过指引导管或造影导管给药。 研究提示替罗非班联合血栓抽吸治疗优于单用血栓抽吸，研究提示替罗非班联合血栓抽吸治疗优于单用血栓抽吸，冠状动脉血流改善和心电图冠状动脉血流改善和心电图STST段降低更显著，但段降低更显著，但6 6个月终个月终点事件没有差异。点事件没有差异。 有限的研究证据提示有限的研究证据提示血栓抽吸与替罗非班可联合应用血栓抽吸与替罗非班可联合应用。 2013 2013 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识UA/NSTEMIUA/NSTEMI： 血小板血小板GPb/aGPb/a受体拮抗剂的使用受体

16、拮抗剂的使用血小板血小板GIPlIb/a受体拮抗剂的情况有：受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；拟行拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。的高危而出血风险较低的患者。 荟萃研究证实：使用替罗非班可以降低NSTE-ACS行PCI治疗患者30天死亡/心梗事件发生率，上游用药效果尤其显著0.005 0.1 1 10 200替罗非班较好 对照组较好Marco Valgimigli, et al. Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syn

17、dromes and percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized trials. European Heart Journal (2010) 31, 3549. NSTE-ACS患者的介入治疗荟萃研究31402例例UA/NSTEMI患者的荟萃分析患者的荟萃分析GPI治疗组比对照组的死亡或心肌梗死发生率相对降低治疗组比对照组的死亡或心肌梗死发生率相对降低9%亚组分析发现，亚组分析发现，30天内行冠状动脉血运重建天内行冠状动脉血运重建(PCI或或CABG)的患者中，的患者中，治疗组治疗组较对照组的死亡或心肌梗死

18、发生率相对较对照组的死亡或心肌梗死发生率相对降低降低11%；而而未行血运重建治疗未行血运重建治疗的患者，治疗组事件仅的患者，治疗组事件仅下降下降5%因而因而GPI在在拟行拟行PCI治疗的治疗的UA/NSTEMI患者获益最大患者获益最大ETN-STEPETN-STEP 结果显示结果显示接受接受早期（或早期（或上游上游）替罗非班替罗非班治疗策略的患者比治疗策略的患者比术中使用术中使用能得到更好能得到更好的组织灌注水平的组织灌注水平关注安全性关注安全性使用替罗非班在内的三联抗血小板并使用替罗非班在内的三联抗血小板并不增加大出血不增加大出血的风险，大多出的风险，大多出血都是小出血或无意义的出血血都是小

19、出血或无意义的出血n 对于中高危NST-ACS患者，使用欣维宁是安全有效的。n 早期治疗策略可以改善患者心肌灌注水平，降低心肌损害程度，给患者带来更大的获益。2013 2013 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识早期早期PCI治疗的患者治疗的患者治疗建议： 早期介入治疗的早期介入治疗的UA/ NSTEMI患者，如仅给予阿司匹林和抗凝治疗，患者，如仅给予阿司匹林和抗凝治疗，建议在建议在PCI前或前或PCI中选择替罗非班作为联合治疗。中选择替罗非班作为联合治疗。 如果患者已接受双联抗血小板治疗，但存在下列高危因素，如肌钙如果患者已接受双联抗血小板治疗，但存在下列高危因素，如肌钙蛋白阳

20、性、糖尿病以及明显蛋白阳性、糖尿病以及明显ST段下降，并且出血危险不高，可上游给予替段下降，并且出血危险不高，可上游给予替罗非班。罗非班。 对于血栓低危而出血高危的患者，且已服用双联抗血小板治疗，不对于血栓低危而出血高危的患者，且已服用双联抗血小板治疗，不建议给予上游替罗非班。建议给予上游替罗非班。 如果患者在如果患者在PCI术前至少术前至少6小时已给予氯吡格雷小时已给予氯吡格雷600mg负荷，并且负荷，并且PCI术中选择比伐卢定抗凝，不建议常规使用替罗非班。术中选择比伐卢定抗凝，不建议常规使用替罗非班。2013 2013 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识择期择期PCIPCI患

21、者患者凝血酶生成组织因子黏附分子血小板激活血小板激活血管壁炎症反应PCI中，导丝进入、球囊扩张不可避免的引起内皮损伤，斑块破裂、导致血小板激活，微血栓形成中，导丝进入、球囊扩张不可避免的引起内皮损伤，斑块破裂、导致血小板激活，微血栓形成PCI 围手术期是血栓事件的高发阶段PCI引起血小板激活PCI高水平的血小板抑制具有重要临床意义高水平的血小板抑制具有重要临床意义 PCI高水平的血小板抑制具有重要临床意义 常规双联抗血小板治疗IPA不足60%; 强化抗栓，需要更强有力的抗血小板药物 GOLD:10分钟时血小板功能抑制是MACE事件的独立预测因素替罗非班在冠心病治疗的中国专家共识替罗非班在冠心病

22、治疗的中国专家共识择期择期PCIPCI患者患者22项研究项研究10123例择期例择期PCI患者的荟萃结果分析显示，患者的荟萃结果分析显示，GPI与对照比较，与对照比较，非致死性心肌梗死的发生率下降非致死性心肌梗死的发生率下降34%，严重出血没有统计学差异，严重出血没有统计学差异，轻微出血增加轻微出血增加1.7倍，死亡率没有明显差异。倍，死亡率没有明显差异。治疗建议： 某些某些高危高危患者行择期患者行择期PCI可临时给予替罗非班，可临时给予替罗非班，例如未经充分双联抗血小板治疗或造影中发现血栓。例如未经充分双联抗血小板治疗或造影中发现血栓。Valgimigli M, Biondi-Zoccai G, Tebaldi M, vant Hof AW, Campo G, Hamm C, ten Berg J, Bolognese L, Saia F, Danzi GB, Briguori C, Okmen E, King SB, Moliterno DJ, Topol EJ. Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2010;31